Phase 1b MMV367 PK/PD und Sicherheit bei gesunden erwachsenen Freiwilligen, die experimentell mit P. Falciparum im Blutstadium infiziert wurden

Einschlusskriterien:

1 Gesunde Erwachsene im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren, die für die Dauer der Studie und bis zu zwei Wochen nach dem EOS-Besuch erreichbar und verfügbar sind.

2. Gesamtkörpergewicht größer oder gleich 50 kg und ein Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 32 kg/m2 (einschließlich). Der BMI ist eine Schätzung des Körpergewichts angepasst an die Körpergröße. Sie wird berechnet, indem man das Gewicht in Kilogramm durch das Quadrat der Körpergröße in Metern dividiert.

3. Abschluss des Prozesses der schriftlichen Einwilligung nach Aufklärung vor der Durchführung eines versuchsbezogenen Verfahrens. 4. Muss bereit und in der Lage sein, an der gesamten Verhandlung zu kommunizieren und teilzunehmen. 5. Zustimmung zur Einhaltung der Lebensstilüberlegungen (Abschnitt 5.3) während der gesamten Testdauer.

6. Sie müssen in der Lage sein, Kontaktdaten einer unterstützenden Person (verantwortlicher Erwachsener) anzugeben, die über die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie informiert ist und bei Bedarf zur Verfügung steht, um Hilfe zu leisten (z. B. bei der Kontaktaufnahme mit dem Teilnehmer für den Fall, dass das Studienpersonal verhindert ist). zum Studienort oder mit dem Transport des Teilnehmers zum und vom Studienort, falls erforderlich).

Vitalzeichen und EKG-Parameter 7. Vitalzeichen beim Screening (gemessen nach 5 Minuten in Rückenlage):

• Systolischer Blutdruck (SBP): 90-140 mmHg,
• Diastolischer Blutdruck (DBP): 40-90 mmHg,

• Herzfrequenz (HF): 40–100 Schläge pro Minute. Hinweis: Die symptomatische posturale Hypotonie wird durch Messung von SBP und DPB im Stehen beurteilt (siehe Ausschlusskriterium 10).

  8. Beim Screening und der Vorimpfung mit dem Malaria-Provokationswirkstoff (Tag 0) normaler Standardmittelwert der dreifachen Parameter des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG) nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage:

• QTcF: ≤450 ms (Männer) oder ≤470 ms (Frauen),
• QRS: 50-120 ms,
• PR-Intervall: ≤ 210 ms,
• Normale EKG-Aufzeichnung, es sei denn, der Hauptprüfer oder Delegierte hält eine Anomalie der EKG-Aufzeichnung für klinisch nicht relevant.

Empfängnisverhütung 9. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die beabsichtigen, während der Studie sexuell aktiv mit einem Mann zu sein, müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (siehe unten) in Kombination mit einem Barriere-Verhütungsmittel ab dem Screening-Besuch bis 34 Tage nach dem Screening-Besuch zustimmen letzte Dosis von MMV367 (die einen vollständigen Menstruationszyklus von 30 Tagen abdeckt, beginnend nach 5 Halbwertszeiten der letzten Dosis von MMV367) und ein negatives Urin-Schwangerschaftstestergebnis vor der Impfung mit dem Malaria-Provokationswirkstoff am Tag 0 haben.

• Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) orale/intravaginale/transdermale/implantierbare hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs, orale/injizierbare/implantierbare hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen mit Hemmung des Eisprungs, Intrauterinpessar, intrauterine Hormone -Releasing-System, bilateraler Tubenverschluss, vasektomierter Partner oder sexuelle Abstinenz oder gleichgeschlechtliche Beziehung.
• Weibliche Teilnehmer, die abstinent sind (vom Penis-Vaginal-Verkehr), müssen einer Doppelmethode zustimmen, wenn sie während der Studie eine sexuelle Beziehung mit einem Mann beginnen. Weibliche Teilnehmer dürfen innerhalb der vorgeschriebenen Verhütungsfrist keine In-vitro-Fertilisation planen.

Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WONCBP) sind definiert als:

• Natürliche (spontane) postmenopausale Erkrankung, definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache mit einem Screening-Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 25 IU/L (oder auf dem lokalen Laborniveau für Postmenopause).

• Prämenopausal mit irreversibler chirurgischer Sterilisation durch Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie oder Salpingektomie mindestens 6 Monate vor dem Screening (gemäß der Krankengeschichte des Teilnehmers).

  10. Männer, die im Verlauf der Studie weibliche Sexualpartner im gebärfähigen Alter haben oder haben könnten, müssen einer doppelten Verhütungsmethode zustimmen, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Intrauterinpessar oder stabiler oraler/transdermaler/injizierbarer/implantierbarer Hormone Verhütungsmittel durch die Partnerin vom Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 94 Tage nach der Verabreichung von MMV367. Dies wurde auf der Grundlage von 90 Tagen (ein Zyklus der Spermatogenese) plus 5 Halbwertszeiten des IMP (4 Tage) berechnet. Abstinente Männer müssen einer Doppelmethode zustimmen, wenn sie während der Studie und bis zu 94 Tage nach der letzten MMV367-Dosis eine sexuelle Beziehung mit einer Frau beginnen. Männer, die chirurgisch unfruchtbar sind oder die sich einer Sterilisation unterzogen haben und bei denen Tests durchgeführt wurden, um den Erfolg der Sterilisation zu bestätigen, können ebenfalls eingeschlossen werden und müssen die oben beschriebenen Methoden der Empfängnisverhütung nicht anwenden.

Ausschlusskriterien:

Krankengeschichte

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Artesunat oder andere Artemisinin-Derivate, Lumefantrin, Proguanil/Atovaquon, Primaquin oder 4-Aminochinoline.
2. Jegliche Anaphylaxie oder andere schwere allergische Reaktionen oder andere Nahrungsmittel- oder Arzneimittelallergien in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des Prüfarztes Auswirkungen auf die Sicherheit der Teilnehmer haben können.
3. Anamnese von Krämpfen (einschließlich medikamenten- oder impfstoffbedingter Episoden). Eine medizinische Vorgeschichte von Fieberkrämpfen im Kindesalter (< 5 Jahre) ist kein Ausschlusskriterium.
4. Vorliegen aktueller oder vermuteter unkontrollierter chronischer Krankheiten, die die Sicherheit der Teilnehmer oder die Interpretation der Ergebnisse klinischer Studien beeinträchtigen können, wie z. B. (aber nicht beschränkt auf) Herz- oder Autoimmunerkrankungen, Diabetes, fortschreitende neurologische Erkrankungen, schwere Unterernährung, Leber- oder Nierenerkrankungen, Epilepsie usw Asthma.
5. Vorgeschichte einer Malignität eines Organsystems (außer lokalisiertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs), behandelt oder unbehandelt, innerhalb von fünf Jahren nach dem Screening, unabhängig davon, ob keine Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen vorliegen.
6. Personen mit Schizophrenie in der Vorgeschichte, Psychosen mit bipolarer Störung, versuchtem oder geplantem Selbstmord oder einer anderen schweren (behindernden) chronischen psychiatrischen Diagnose, einschließlich generalisierter Angststörung.
7. Anamnese einer länger als 6 Monate andauernden depressiven Episode, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine pharmakologische Therapie und/oder Psychotherapie erforderte.

8. Eine Punktzahl von 20 oder mehr im Beck Depression Inventory-II (BDI-II) und/oder eine Antwort von 1, 2 oder 3 für Punkt 9 dieses Inventars (im Zusammenhang mit Suizidgedanken).

   - Der BDI-II wird als validiertes Instrument zur Beurteilung von Depressionen beim Screening verwendet. Teilnehmer, die Kriterium 8 erfüllen, werden gegebenenfalls an einen Allgemeinarzt oder Facharzt überwiesen. Teilnehmer mit einem BDI-II-Wert von 17 bis 19 können nach Ermessen des Prüfarztes aufgenommen werden, wenn bei ihnen keine der in Kriterium 6 genannten psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind und ihr psychischer Zustand kein zusätzliches Risiko für die Gesundheit darstellt des Teilnehmers während des Versuchs oder zur Durchführung des Versuchs und zur Interpretation der gesammelten Daten.

9. Geschichte der Splenektomie.
10. Symptomatische posturale Hypotonie beim Screening (bestätigt durch zwei aufeinanderfolgende Messungen), unabhängig von der Blutdrucksenkung, oder asymptomatische posturale Hypotonie, definiert als ein Abfall des SBP um ≥ 20 mmHg nach 3 Minuten Stehen und/oder ein Abfall des DBP um ≥ 10 mmHg nach 3 Minuten Stehen. Diese 3-minütige Stehphase beginnt, nachdem der Freiwillige 5 Minuten lang in Rückenlage ausgeruht hat.

11. Herz-/QT-Risiko:

    • Familienanamnese eines plötzlichen Todes oder einer angeborenen Verlängerung des QTc-Intervalls oder einer bekannten angeborenen Verlängerung des QTc-Intervalls oder einer klinischen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängert.
    • Vorgeschichte symptomatischer Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie.
12. Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (definiert als >10 %, 5-Jahres-Risiko für Personen über 35 Jahre, ermittelt durch den Australian Absolute Cardiocular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Zu den Risikofaktoren zählen Geschlecht, Alter, systolischer Blutdruck (mm/Hg), Raucherstatus, Gesamt- und HDL-Cholesterin (mmol/L) sowie der gemeldete Diabetesstatus.

13. Vorliegen einer klinisch bedeutsamen Infektionskrankheit oder Fieber (z. B. sublinguale Temperatur ≥38 °C) innerhalb der fünf Tage vor der Impfung.

    Vorherige Medikamente und Behandlungen

14. Jeder COVID-19-Impfstoff innerhalb von 14 Tagen nach der Malariaimpfung, jede andere Impfung innerhalb von 28 Tagen nach der IMP-Dosierung und jede während der Studie geplante Impfung.
15. Verwendung von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln (ausgenommen Verhütungsmittel), Prüfpräparaten oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die nach Ansicht des Prüfarztes potenziell die Studieninterventionen beeinträchtigen könnten, innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Impfung . Die Anforderungen für die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten (von der Impfung bis zum Ende der Studie) sind in Abschnitt 6.5 festgelegt.
16. Person, die jemals eine Bluttransfusion erhalten hat. Malaria-Exposition
17. Jegliche Vorgeschichte von Malaria oder Teilnahme an einer früheren Malaria-Challenge-Studie oder einem Malaria-Impfstoffversuch.

18. Es darf keine Malaria-Exposition bestanden haben, die der Hauptermittler oder sein Stellvertreter als erheblich erachtet. Dazu gehören unter anderem: Vorgeschichte, in den letzten 12 Monaten in ein Malaria-Endemiegebiet gereist zu sein oder dort gelebt zu haben (>2 Wochen) oder im Verlauf der Studie eine Reise in ein Malaria-Endemiegebiet geplant zu haben; Vorgeschichte, in den letzten 10 Jahren mehr als ein Jahr in einem Malaria-Endemiegebiet gelebt zu haben; Vorgeschichte, dass Sie jemals länger als 10 Jahre in einem Malaria-Endemiegebiet gelebt haben. Für Endemiegebiete siehe https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali gilt nicht als Malaria-Endemiegebiet.

    Alkoholkonsum und Rauchen

19. Anamnese oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (regelmäßiger Alkoholkonsum bei Männern >21 Einheiten pro Woche und Frauen >14 Einheiten pro Woche (1 Einheit = ½ Pint Bier oder ein 25-ml-Schuss 40 %iger Spirituose, 1,5 bis 2 Einheiten = 125-ml-Glas). (je nach Weinsorte), Drogengewöhnung oder vorheriger intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.

20. Jede Person, die derzeit täglich Zigaretten raucht (einschließlich E-Zigaretten, E-Zigaretten und anderer Nikotinkonsum).

    Blutspende

21. Spende von Blutprodukten an eine beliebige Blutbank während der 8 Wochen (Vollblut) bzw. 4 Wochen (Plasma und Blutplättchen) vor der Aufnahme in die klinische Abteilung am 8. Tag.

22. Person, die nicht bereit ist, die Blutspende mindestens zwölf Monate nach dem EOS-Besuch aufzuschieben.

    Laborergebnisse

23. Hämatologie-, Biochemie- oder Urinanalyseergebnisse beim Screening oder beim Eignungsbesuch (Tag -1 bis Tag -3), die außerhalb der standardmäßigen klinisch akzeptablen Laborbereiche liegen (Anhang 12.2) oder vom Hauptprüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden.
24. Positives Ergebnis für: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV), Anti-Human-Immundefizienz-Virus-1- und 2-Antikörper (Anti- HIV1- und Anti-HIV2-Ab), COVID-19 durch PCR beim Screening oder RAT am Tag 0, Alloantikörper gegen rote Blutkörperchen.
25. Positiver Drogentest im Urin. Jedes Medikament, das im Urin-Drogentest aufgeführt ist, es sei denn, es gibt eine für den Prüfer akzeptable Erklärung (z. B. der Teilnehmer hat im Voraus angegeben, dass er ein verschreibungspflichtiges oder rezeptfreies Produkt konsumiert hat, das das nachgewiesene Medikament enthielt) und der Teilnehmer hat ein negatives Ergebnis Urin-Drogentest bei erneutem Test durch das Pathologielabor.
26. G6PD-Mangel (Ergebnis unterhalb der Untergrenze des Laborreferenzbereichs für den quantitativen G6PD-Test).
27. Positiver Alkohol-Atemtest.

28. Positiver Serumschwangerschaftstest beim Screening oder Eignungstermin, positiver Urinschwangerschaftstest am Tag 0.

    Andere

29. Person, die sich nach Einschätzung des Ermittlers während des Prozesses wahrscheinlich nicht an die Vorschriften hält
30. Einzelperson, bei der es sich um einen Prüfer, Forschungsassistenten, Apotheker, Studienkoordinator oder ein anderes Personal handelt, das direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
31. Person ohne guten periphervenösen Zugang.
32. Person, die stillt oder stillt.