Fase 1b MMV367 PK/PD og sikkerhed hos raske voksne frivillige eksperimentelt inficeret med blodstadie P. Falciparum

Inklusionskriterier:

1 Raske voksne i alderen 18 til 55 år inklusive, som vil være kontaktbare og tilgængelige i hele forsøgets varighed og op til to uger efter EOS-besøget.

2. Samlet kropsvægt større end eller lig med 50 kg og et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 18 til 32 kg/m2 (inklusive). BMI er et skøn over kropsvægt justeret for højde. Det beregnes ved at dividere vægten i kilogram med kvadratet af højden i meter.

3. Gennemførelse af den skriftlige informerede samtykke-proces, før der iværksættes en prøverelateret procedure. 4. Skal være villig og i stand til at kommunikere og deltage i hele forsøget. 5. Aftale om at overholde livsstilsovervejelser (afsnit 5.3) i hele forsøgets varighed.

6. Skal kunne oplyse kontaktoplysninger på en støtteperson (ansvarlig voksen), som er opmærksom på deltagerens deltagelse i undersøgelsen og er tilgængelig for at yde assistance, hvis det er nødvendigt (f.eks. med at kontakte deltageren i tilfælde af, at undersøgelsens personale er ude af stand til til eller med transport af deltageren til og fra undersøgelsesstedet, hvis det kræves).

Vitale tegn og EKG-parametre 7. Vitale tegn ved screening (målt efter 5 min i liggende stilling):

• Systolisk blodtryk (SBP): 90-140 mmHg,
• Diastolisk blodtryk (DBP): 40-90 mmHg,

• Puls (HR): 40-100 bpm. Bemærk: Symptomatisk postural hypotension vil blive vurderet ved at måle SBP og DPB i stående stilling (se eksklusionskriterium 10).

  8. Ved screening og præ-inokulering med malaria-udfordringsmidlet (dag 0), normal standardgennemsnit af tredobbelte 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) parametre efter 5 minutters hvile i rygliggende stilling:

• QTcF: ≤450 msek (mænd) eller ≤470 msek (hun),
• QRS: 50-120 msek.
• PR-interval: ≤ 210 msek.
• Normal EKG-sporing, medmindre den primære investigator eller delegerede anser en EKG-sporingsabnormitet for ikke at være klinisk relevant.

Prævention 9. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som forventer at være seksuelt aktive med en mand under forsøget, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (se nedenfor) kombineret med et barrierepræventionsmiddel fra screeningsbesøget indtil 34 dage efter sidste dosis af MMV367 (der dækker en fuld menstruationscyklus på 30 dage, startende efter 5 halveringstider af sidste dosis af MMV367) og har et negativt resultat af uringraviditetstest før inokulering med malariaudfordringsmidlet på dag 0.

• Meget effektive præventionsmetoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral/intravaginal/transdermal/implanterbar hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, oral/injicerbar/implanterbar hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterin anordning, intrauterint hormon -frigørende system, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner eller seksuel afholdenhed eller forhold af samme køn.
• Kvindelige deltagere, der er afholdende (fra penis-vaginalt samleje), skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de starter et seksuelt forhold til en mand under undersøgelsen. Kvindelige deltagere må ikke planlægge in vitro-fertilisering inden for den påkrævede præventionsperiode.

Kvinder i ikke-fertil alder (WONCBP) er defineret som:

• Naturlig (spontan) postmenopausal defineret som værende amenorrhoeisk i mindst 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag med et screening follikelstimulerende hormonniveau (FSH) >25 IE/L (eller på de lokale laboratorieniveauer for postmenopause).

• Præmenopausal med irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi eller salpingektomi mindst 6 måneder før screening (som bestemt af deltagerens sygehistorie).

  10. Mænd, der har eller kan have kvindelige seksuelle partnere i den fødedygtige alder i løbet af undersøgelsen, skal acceptere at bruge en dobbelt præventionsmetode, herunder kondom plus mellemgulv, eller intrauterin enhed, eller stabil oral/transdermal/injicerbar/implanterbar hormonel prævention af den kvindelige partner fra tidspunktet for informeret samtykke til 94 dage efter MMV367-administration. Dette er blevet beregnet baseret på 90 dage (én spermatogenesecyklus) plus 5 halveringstider af IMP (4 dage). Afholdende mænd skal acceptere at starte en dobbeltmetode, hvis de begynder et seksuelt forhold til en kvinde under undersøgelsen og op til 94 dage efter den sidste dosis af MMV367. Mænd, der er kirurgisk sterile, eller som har gennemgået sterilisering og har fået testet for at bekræfte, at steriliseringen er vellykket, kan også inkluderes og vil ikke være forpligtet til at bruge de ovenfor beskrevne præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

Medicinsk historie

1. Kendt overfølsomhed over for artesunat eller andre artemisininderivater, lumefantrin, proguanil/atovaquon, primaquin eller 4-aminoquinoliner.
2. Enhver historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner eller anden fødevare- eller lægemiddelallergi, som efterforskeren vurderer kan påvirke deltagernes sikkerhed.
3. Anamnese med kramper (herunder lægemiddel- eller vaccine-inducerede episoder). En anamnese med feberkramper i barndommen (< 5 år) er ikke et udelukkelseskriterium.
4. Tilstedeværelse af aktuelle eller formodede ukontrollerede kroniske sygdomme, der kan påvirke deltagernes sikkerhed eller fortolkning af kliniske forsøgsresultater, såsom (men ikke begrænset til) hjerte- eller autoimmunsygdom, diabetes, progressiv neurologisk sygdom, alvorlig underernæring, lever- eller nyresygdom, epilepsi eller astma.
5. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basal- eller pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for fem år efter screening, uanset om der ikke er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
6. Personer med skizofreni, bipolar lidelse psykoser, forsøg på eller planlagt selvmord eller enhver anden alvorlig (invaliderende) kronisk psykiatrisk diagnose, herunder generaliseret angstlidelse.
7. Anamnese med en episode af depression, der varede mere end 6 måneder, og som krævede farmakologisk terapi og/eller psykoterapi inden for de sidste 2 år.

8. En score på 20 eller mere på Beck Depression Inventory-II (BDI-II) og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker).

   - BDI-II vil blive brugt som et valideret værktøj til vurdering af depression ved screening. Deltagere, der opfylder kriterium 8, vil blive henvist til en praktiserende læge eller speciallæge efter behov. Deltagere med en BDI-II-score på 17 til 19 kan tilmeldes efter undersøgerens skøn, hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstande nævnt i kriterium 6, og deres mentale tilstand ikke anses for at udgøre en yderligere risiko for helbredet af deltageren under forsøget eller til udførelsen af ​​forsøget og fortolkning af de indsamlede data.

9. Historien om splenektomi.
10. Symptomatisk postural hypotension ved screening (bekræftet på to på hinanden følgende aflæsninger), uanset faldet i blodtrykket, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i SBP på ≥20 mmHg efter 3 min stående og/eller et fald i DBP på ≥10 mmHg efter 3 min stående. Denne stående periode på 3 minutter begynder, efter at den frivillige har hvilet i 5 minutter i liggende stilling.

11. Hjerte/QT risiko:

    • Familiehistorie med pludselig død eller medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller kendt medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand, der vides at forlænge QTc-intervallet.
    • Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller klinisk relevant bradykardi.
12. Evidens for øget risiko for kardiovaskulær sygdom (defineret som >10 %, 5-års risiko for personer over 35 år, som bestemt af Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Risikofaktorer omfatter køn, alder, systolisk blodtryk (mm/Hg), rygestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L) og rapporteret diabetesstatus.

13. Tilstedeværelse af klinisk signifikant infektionssygdom eller feber (f.eks. sublingual temperatur ≥38°C) inden for de fem dage før podning.

    Tidligere medicin og behandlinger

14. Enhver COVID-19-vaccine inden for 14 dage efter malariapodning, enhver anden vaccination inden for 28 dage efter IMP-dosering og enhver vaccination, der er planlagt under undersøgelsen.
15. Brug af receptpligtig medicin (undtagen præventionsmidler), medicinske undersøgelsesprodukter eller ikke-receptpligtige lægemidler eller naturlægemidler, som efter investigatorens mening potentielt kan forstyrre undersøgelsesinterventioner inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længere) før inokulering . Krav til samtidig brug af medicin (fra podning til afslutning af undersøgelsen) er specificeret i afsnit 6.5.
16. Person, der nogensinde har modtaget en blodtransfusion. Malaria eksponering
17. Enhver historie med malaria eller deltagelse i et tidligere malariaudfordringsforsøg eller malariavaccineforsøg.

18. Må ikke have været udsat for malaria, som af hovedefterforskeren eller deres delegerede anses for at være væsentlig. Dette omfatter, men er ikke begrænset til: historie om at have rejst til eller boet (>2 uger) i en malaria-endemisk region i løbet af de sidste 12 måneder eller planlagt rejse til en malariaendemisk region i løbet af forsøget; historie med at have levet i >1 år i en malariaendemisk region i de sidste 10 år; historie om nogensinde at have levet i en malaria-endemisk region i mere end 10 år inklusive. For endemiske regioner se https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali betragtes ikke som en malaria-endemisk region.

    Alkoholbrug og rygning

19. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (regelmæssigt alkoholforbrug hos mænd >21 enheder om ugen og kvinder >14 enheder om ugen (1 enhed = ½ pint øl eller en 25 ml shot af 40 % spiritus, 1,5 til 2 enheder = 125 ml glas vin, afhængigt af type), eller tilvænning af narkotika eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.

20. Enhver person, der i øjeblikket ryger cigaretter på daglig basis (inklusive e-cigaretter, vaping og anden nikotinbrug).

    Blod donation

21. Donation af blodprodukt til en hvilken som helst blodbank i løbet af de 8 uger (fuldblod) eller 4 uger (plasma og blodplader) forud for indlæggelse i den kliniske afdeling på dag 8.

22. Individ, der er uvillig til at udsætte bloddonationer i mindst tolv måneder efter EOS-besøget.

    Laboratorieresultater

23. Hæmatologi-, biokemi- eller urinanalyseresultater ved screening eller ved berettigelsesbesøget (dag -1 til dag -3), som ligger uden for de klinisk acceptable standardområder for laboratorier (bilag 12.2) eller anses for klinisk signifikante af hovedforskeren.
24. Positivt resultat for: hepatitis B overfladeantigen (HBs Ag), anti-hepatitis B kerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-human immundefekt virus 1 og 2 antistoffer (anti- HIV1 og anti-HIV2 Ab), COVID-19 ved PCR ved screening eller RAT på dag 0, røde blodlegemer alloantistoffer.
25. Positiv urinstoftest. Ethvert lægemiddel, der er anført i urinlægemiddelscreeningen, medmindre der er en forklaring, der er acceptabel for investigator (f.eks. har deltageren på forhånd erklæret, at de indtog et receptpligtigt eller håndkøbsprodukt, der indeholdt det opdagede lægemiddel), og deltageren har en negativ skærm for urinmedicin ved gentest af patologilaboratoriet.
26. G6PD-mangel (resultat under den nedre grænse for laboratoriereferenceområdet for kvantitativ G6PD-test).
27. Positiv alkoholudåndingstest.

28. Positiv serumgraviditetstest ved screening eller berettigelsesbesøg, positiv uringraviditetstest på dag 0.

    Andet

29. Person, som efter efterforskerens vurdering sandsynligvis ikke overholder kravene under retssagen
30. Person, der er efterforsker, forskningsassistent, farmaceut, forsøgskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​forsøget.
31. Individ uden god perifer venøs adgang.
32. Person, der ammer eller ammer.