血液期熱帯熱マラリア原虫に実験的に感染した健康な成人ボランティアにおけるフェーズ1b MMV367 PK/PDと安全性

包含基準:

1 試験期間中および EOS 訪問後最大 2 週間は連絡可能で対応可能な 18 歳から 55 歳までの健康な成人。

2. 総体重が 50 kg 以上、肥満指数 (BMI) が 18 ～ 32 kg/m2 (両端を含む) の範囲内。 BMI は、身長を調整した体重の推定値です。 体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ることで計算されます。

3. 治験関連の手続きを開始する前に、書面によるインフォームドコンセントプロセスを完了していること。 4. 意思疎通を図り、試験全体に参加する意欲と能力がなければなりません。 5. 試用期間中、ライフスタイルに関する考慮事項 (セクション 5.3) を遵守することに同意します。

6. 研究への参加者の参加を認識しており、必要に応じて支援を提供できるサポート担当者（責任ある大人）の連絡先詳細を提供できなければなりません（たとえば、研究スタッフが対応できない場合に参加者に連絡するなど）必要に応じて、参加者を研究サイトへ、または研究サイトへの往復の輸送を伴います）。

バイタルサインおよび ECG パラメーター 7. スクリーニング時のバイタルサイン (仰臥位で 5 分後に測定):

• 収縮期血圧 (SBP): 90-140 mmHg、
• 拡張期血圧 (DBP): 40-90 mmHg、

• 心拍数 (HR): 40 ～ 100 bpm。 注: 症候性起立性低血圧は、立位で SBP および DPB を測定することによって評価されます (除外基準 10 を参照)。

  8. スクリーニングおよびマラリア攻撃薬剤の事前接種時（0 日目）、仰臥位で 5 分間安静にした後の 3 回の 12 誘導心電図（ECG）パラメータの正常標準平均：

• QTcF: ≤450 ミリ秒 (男性) または ≤ 470 ミリ秒 (女性)、
• QRS: 50-120ミリ秒、
• PR間隔: ≤ 210ミリ秒、
• 研究主任または代表者が ECG トレースの異常が臨床的に関連がないとみなさない限り、通常の ECG トレース。

避妊 9. 治験中に男性と性的に活発になることが予想される妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、スクリーニング訪問から 34 日後まで、バリア避妊薬と組み合わせた非常に効果的な避妊方法（下記参照）を使用することに同意しなければなりません。 MMV367 の最終投与量（MMV367 の最終投与量の 5 半減期後に始まる 30 日間の全月経周期をカバーする）を受けており、0 日目のマラリア攻撃薬の接種前の尿妊娠検査結果が陰性である。

• 非常に効果的な避妊方法には、排卵の阻害を伴う複合型（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）経口/膣内/経皮/埋め込み型ホルモン避妊薬、排卵の阻害を伴うプロゲストゲンのみの経口/注射/埋め込み型ホルモン避妊薬、子宮内避妊具、子宮内ホルモンが含まれます。 -解放システム、両側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、または性的禁欲または同性関係。
• （陰茎と膣の性交から）禁欲中の女性参加者は、研究中に男性と性的関係を始める場合、二重法を開始することに同意する必要があります。 女性参加者は、必要な避妊期間内に体外受精を計画していてはなりません。

出産の可能性のない女性 (WONCBP) は次のように定義されます。

• 自然（自然）閉経後とは、別の医学的原因がなく、スクリーニング卵胞刺激ホルモンレベル（FSH）が25 IU/Lを超える（または閉経後の地域の検査レベル）、少なくとも12か月間無月経であると定義されます。

• -スクリーニングの少なくとも6か月前に子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術または卵管切除術による不可逆的不妊手術を受けた閉経前患者（参加者の病歴によって決定される）。

  10. 研究期間中に妊娠の可能性のある女性の性的パートナーがいる、またはいる可能性のある男性は、コンドームとペッサリー、子宮内避妊具、または安定した経口/経皮/注射/埋め込み型ホルモン剤を含む二重の避妊方法を使用することに同意しなければなりません。インフォームドコンセントの時点からMMV367投与後94日まで、女性パートナーによる避妊。 これは、90 日 (精子形成の 1 サイクル) に IMP の 5 つの半減期 (4 日) を加えたものに基づいて計算されています。 禁欲男性は、研究期間中およびMMV367の最後の投与後94日以内に女性と性的関係を始めた場合、二重法を開始することに同意する必要がある。 外科的に不妊である男性、または不妊手術を受け、不妊手術の成功を確認するための検査を受けた男性も含まれる可能性があり、上記の避妊方法を使用する必要はありません。

除外基準:

病歴

1. アルテスネートまたは他のアルテミシニン誘導体、ルメファントリン、プログアニル/アトバクオン、プリマキン、または4-アミノキノリンに対する既知の過敏症。
2. アナフィラキシーやその他の重度のアレルギー反応、あるいはその他の食物アレルギーや薬物アレルギーの病歴がある場合、治験責任医師は参加者の安全に影響を与える可能性があると考えます。
3. けいれんの病歴（薬剤またはワクチン誘発性エピソードを含む）。 小児期（5 年未満）の熱性けいれんの病歴は除外基準ではありません。
4. 参加者の安全性や臨床試験結果の解釈に影響を与える可能性のある、現在または管理されていない慢性疾患の存在（心臓疾患または自己免疫疾患、糖尿病、進行性神経疾患、重度の栄養失調、肝臓疾患または腎臓疾患、てんかん、またはこれらに限定されない）喘息。
5. -局所的な再発または転移の証拠がないかどうかに関係なく、スクリーニングから5年以内に治療または未治療のいずれかの臓器系の悪性腫瘍の病歴（局所的な皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌または上皮内子宮頸癌を除く）。
6. 統合失調症、双極性障害精神病、自殺未遂または自殺計画の既往歴、または全般性不安障害を含むその他の重度（身体障害を伴う）慢性精神医学的診断を受けた個人。
7. 過去2年以内に薬物療法および/または心理療法を必要とした6か月以上続くうつ病の病歴。

8. ベックうつ病インベントリ II (BDI-II) のスコアが 20 以上、および/またはこのインベントリの項目 9 (自殺念慮に関連する) で 1、2、または 3 の回答。

   - BDI-II は、スクリーニング時のうつ病の評価のための検証されたツールとして使用されます。 基準 8 を満たす参加者は、必要に応じて一般開業医または専門医に紹介されます。 BDI-II スコアが 17 ～ 19 の参加者は、基準 6 に記載されている精神疾患の病歴がなく、精神状態が被験者の健康にさらなるリスクをもたらすと考えられない場合、治験責任医師の裁量により登録される場合があります。治験中、または治験の実施および収集されたデータの解釈までの参加者。

9. 脾臓摘出術の既往。
10. 血圧の低下に関係なく、スクリーニング時の症候性起立性低血圧（2回の連続測定で確認）、または3分間立った後のSBPの≧20 mmHgの低下および/またはDBPの≧10 mmHgの低下として定義される無症候性の起立性低血圧3分立った後。 この 3 分間の立位期間は、ボランティアが仰臥位で 5 分間休んだ後に開始されます。

11. 心臓/QT リスク:

    • -突然死、または先天性QTc間隔の延長、または既知の先天性QTc間隔の延長、またはQTc間隔を延長することが知られている臨床状態の家族歴。
    • 症候性心不整脈または臨床的に関連する徐脈の病歴。
12. 心血管疾患リスクの増加の証拠（オーストラリア絶対心血管疾患リスク計算ツール [http://www.cvdcheck.org.au/] によって決定される、35 歳以上の人の 5 年リスクが 10% 以上と定義） ）。 危険因子には、性別、年齢、収縮期血圧 (mm/Hg)、喫煙状況、総コレステロールおよび HDL コレステロール (mmol/L)、報告されている糖尿病の状態が含まれます。

13. 接種前5日以内に臨床的に重大な感染症または発熱（例：舌下温度≧38℃）の存在。

    以前の投薬と治療

14. マラリア接種後14日以内の新型コロナウイルス感染症ワクチン、IMP投与後28日以内の他のワクチン接種、および研究中に計画されたワクチン接種。
15. -接種前14日以内または5半減期（いずれか長い方）以内の、治験責任医師の意見で研究介入を妨げる可能性がある処方薬（避妊薬を除く）、治験薬、または一般用医薬品またはハーブサプリメントの使用。 。 併用薬剤使用の要件（接種から試験終了まで）はセクション 6.5 に規定されています。
16. 今までに輸血を受けたことのある人。 マラリアへの曝露
17. マラリアの病歴、または以前のマラリア攻撃試験またはマラリアワクチン試験への参加。

18. 主任研究者またはその代理人が重大とみなすマラリア感染歴があってはなりません。 これには以下が含まれますが、これらに限定されません：過去 12 か月間にマラリア流行地域への旅行歴または居住歴（2 週間以上）、または治験期間中にマラリア流行地域への旅行を計画している。過去10年間にマラリア流行地域に1年以上居住した歴;マラリア流行地域に10年以上居住した歴があること。 流行地域については、https://malariaatlas.org/explorer/#/ を参照してください。バリ島はマラリア流行地域とはみなされていません。

    飲酒と喫煙

19. アルコール乱用の病歴または存在（男性の定期的なアルコール摂取量は週あたり21単位以上、女性の場合は週あたり14単位以上（1単位 = 1/2パイントビール、または40％スピリッツの25 mLショット、1.5～2単位 = 125 mLグラス）ワイン（種類に応じて）、薬物の常習、または違法薬物の以前の静脈内使用。

20. 現在、日常的にタバコを吸っている人（電子タバコ、電子タバコ、その他のニコチンの使用を含む）。

    献血

21. 8日目に臨床病棟に入院する前の8週間（全血）または4週間（血漿および血小板）の間に血液銀行に血液製剤を提供している。

22. EOS 訪問後、少なくとも 12 か月間は献血を延期したくない個人。

    検査結果

23. スクリーニング時または適格性訪問時（-1日目から-3日目）の血液学、生化学または尿検査の結果が、標準的な臨床的に許容される臨床検査範囲（付録12.2）外であるか、または研究代表者によって臨床的に重要であるとみなされる。
24. 陽性結果：B型肝炎表面抗原（HBs Ag）、抗B型肝炎コア抗体（抗HBc Ab）、抗C型肝炎ウイルス（抗HCV）抗体、抗ヒト免疫不全ウイルス1および2抗体（抗HIV1 および抗 HIV2 Ab)、スクリーニング時の PCR または 0 日目の RAT による COVID-19、赤血球同種抗体。
25. 尿中薬物検査陽性。 治験責任医師が受け入れられる説明（例：参加者が、検出された薬物を含む処方箋または市販製品を摂取したと事前に述べている）があり、参加者が陰性反応を示している場合を除き、尿薬物スクリーニングにリストされている薬物。病理検査室による再検査での尿薬物スクリーニング。
26. G6PD欠損症（定量的G6PD検査の臨床検査基準範囲の下限を下回る結果）。
27. アルコール呼気検査で陽性。

28. スクリーニングまたは適格性訪問時の血清妊娠検査陽性、0日目の尿妊娠検査陽性。

    他の

29. 治験責任医師の判断により、治験中に不服従する可能性が高いと判断された者
30. 治験の実施に直接関与する治験責任医師、研究助手、薬剤師、治験コーディネーター、またはその他のスタッフである個人。
31. 末梢静脈アクセスが良好でない人。
32. 授乳中または授乳中の人。