Fase 1b MMV367 PK/PD en veiligheid bij gezonde volwassen vrijwilligers die experimenteel zijn geïnfecteerd met bloed stadium P. Falciparum

Inclusiecriteria:

1 Gezonde volwassenen van 18 tot en met 55 jaar die bereikbaar en beschikbaar zijn voor de duur van het onderzoek en tot twee weken na het EOS-bezoek.

2. Totaal lichaamsgewicht groter dan of gelijk aan 50 kg, en een body mass index (BMI) tussen 18 en 32 kg/m2 (inclusief). BMI is een schatting van het lichaamsgewicht aangepast aan de lengte. Het wordt berekend door het gewicht in kilogram te delen door het kwadraat van de lengte in meters.

3. Voltooiing van het proces van schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het uitvoeren van een procesgerelateerde procedure. 4. Moet bereid en in staat zijn om te communiceren en deel te nemen aan het hele onderzoek. 5. Overeenstemming om zich te houden aan levensstijloverwegingen (paragraaf 5.3) gedurende de proefperiode.

6. Moet contactgegevens kunnen verstrekken van een ondersteunende persoon (verantwoordelijke volwassene) die op de hoogte is van de deelname van de deelnemer aan het onderzoek en beschikbaar is om indien nodig hulp te bieden (bijvoorbeeld door contact op te nemen met de deelnemer in het geval dat het onderzoekspersoneel niet in staat is naar, of met het vervoeren van de deelnemer van en naar de onderzoekslocatie indien nodig).

Vitale functies en ECG-parameters 7. Vitale functies bij screening (gemeten na 5 min in rugligging):

• Systolische bloeddruk (SBP): 90-140 mmHg,
• Diastolische bloeddruk (DBP): 40-90 mmHg,

• Hartslag (HR): 40-100 bpm. Opmerking: Symptomatische orthostatische hypotensie wordt beoordeeld door SBP en DPB in staande positie te meten (zie uitsluitingscriterium 10).

  8. Bij screening en pre-inenting met het malariaprovocatiemiddel (dag 0), normaal standaardgemiddelde van drievoudige 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)-parameters na 5 minuten rust in rugligging:

• QTcF: ≤450 msec (mannen) of ≤470 msec (vrouwen),
• QRS: 50-120 msec,
• PR-interval: ≤ 210 msec,
• Normale ECG-tracering, tenzij de hoofdonderzoeker of afgevaardigde van mening is dat een ECG-traceringsafwijking niet klinisch relevant is.

Anticonceptie 9. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) die verwachten seksueel actief te zijn met een man tijdens het onderzoek, moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (zie hieronder) in combinatie met een barrière-anticonceptiemiddel vanaf het screeningsbezoek tot 34 dagen na de laatste dosis MMV367 (die een volledige menstruele cyclus van 30 dagen dekt, beginnend na 5 halfwaardetijden van de laatste dosis MMV367) en een negatief urinezwangerschapstestresultaat hebben voorafgaand aan inenting met het malariaprovocatiemiddel op dag 0.

• Zeer effectieve anticonceptiemethodes zijn: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) orale/intravaginale/transdermale/implanteerbare hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, orale/injecteerbare/implanteerbare hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, spiraaltje, intra-uterien hormoon -afgiftesysteem, bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner, of seksuele onthouding of relatie van hetzelfde geslacht.
• Vrouwelijke deelnemers die zich onthouden (van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) moeten ermee instemmen om een ​​dubbele methode te starten als ze tijdens het onderzoek een seksuele relatie met een man beginnen. Vrouwelijke deelnemers mogen geen in-vitrofertilisatie plannen binnen de vereiste anticonceptieperiode.

Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen (WONCBP) worden gedefinieerd als:

• Natuurlijke (spontane) postmenopauzale aandoening gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak met een follikelstimulerend hormoonniveau (FSH) voor screening >25 IU/L (of de lokale laboratoriumwaarden voor postmenopauze).

• Premenopauzaal met onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie of salpingectomie ten minste 6 maanden vóór screening (zoals bepaald door de medische geschiedenis van de deelnemer).

  10. Mannen die in de loop van het onderzoek vrouwelijke seksuele partners hebben of kunnen krijgen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om een ​​dubbele anticonceptiemethode te gebruiken, inclusief condoom plus pessarium, of spiraaltje, of stabiele orale/transdermale/injecteerbare/implanteerbare hormonale anticonceptie door de vrouwelijke partner, vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 94 dagen na toediening van MMV367. Dit is berekend op basis van 90 dagen (één cyclus van spermatogenese) plus 5 halfwaardetijden van het IMP (4 dagen). Abstinente mannen moeten akkoord gaan met het starten van een dubbele methode als ze een seksuele relatie beginnen met een vrouw tijdens het onderzoek en tot 94 dagen na de laatste dosis MMV367. Mannen die chirurgisch steriel zijn, of die een sterilisatie hebben ondergaan en getest zijn om het succes van de sterilisatie te bevestigen, kunnen ook worden opgenomen en hoeven de hierboven beschreven anticonceptiemethoden niet te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

Medische geschiedenis

1. Bekende overgevoeligheid voor artesunaat of andere artemisininederivaten, lumefantrine, proguanil/atovaquon, primaquine of 4-aminoquinolines.
2. Elke voorgeschiedenis van anafylaxie of andere ernstige allergische reacties, of andere voedsel- of geneesmiddelenallergie waarvan de onderzoeker meent dat deze van invloed kan zijn op de veiligheid van de deelnemer.
3. Voorgeschiedenis van convulsies (inclusief episoden veroorzaakt door geneesmiddelen of vaccins). Een medische voorgeschiedenis van koortsstuipen tijdens de kindertijd (< 5 jaar) is geen uitsluitingscriterium.
4. Aanwezigheid van huidige of vermoede ongecontroleerde chronische ziekten die van invloed kunnen zijn op de veiligheid van deelnemers of interpretatie van klinische onderzoeksresultaten, zoals (maar niet beperkt tot) hart- of auto-immuunziekte, diabetes, progressieve neurologische ziekte, ernstige ondervoeding, lever- of nierziekte, epilepsie, of astma.
5. Geschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, binnen vijf jaar na screening, ongeacht of er geen aanwijzingen zijn voor lokaal recidief of metastasen.
6. Personen met een voorgeschiedenis van schizofrenie, bipolaire stoornis, psychosen, poging tot of geplande zelfmoord, of een andere ernstige (invaliderende) chronische psychiatrische diagnose, waaronder gegeneraliseerde angststoornis.
7. Geschiedenis van een episode van depressie die langer dan 6 maanden duurde en waarvoor in de afgelopen 2 jaar farmacologische therapie en/of psychotherapie nodig was.

8. Een score van 20 of meer op de Beck Depression Inventory-II (BDI-II) en/of een respons van 1, 2 of 3 voor item 9 van deze inventaris (gerelateerd aan zelfmoordgedachten).

   - De BDI-II wordt ingezet als gevalideerd instrument voor de beoordeling van depressie bij screening. Deelnemers die voldoen aan criterium 8 worden doorverwezen naar de huisarts of medisch specialist. Deelnemers met een BDI-II-score van 17 tot 19 kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker als ze geen voorgeschiedenis hebben van de psychiatrische aandoeningen vermeld in criterium 6 en hun mentale toestand niet wordt beschouwd als een extra risico voor de gezondheid van de deelnemer tijdens het onderzoek of de uitvoering van het onderzoek en de interpretatie van de verzamelde gegevens.

9. Geschiedenis van splenectomie.
10. Symptomatische orthostatische hypotensie bij screening (bevestigd door twee opeenvolgende metingen), ongeacht de verlaging van de bloeddruk, of asymptomatische orthostatische hypotensie gedefinieerd als een verlaging van de SBP met ≥ 20 mmHg na 3 minuten staan ​​en/of een verlaging van de DBP met ≥ 10 mmHg na 3 minuten staan. Deze sta-periode van 3 minuten begint nadat de vrijwilliger 5 minuten in rugligging heeft gerust.

11. Cardiaal/QT-risico:

    • Familiegeschiedenis van plotseling overlijden of aangeboren verlenging van het QTc-interval of bekende aangeboren verlenging van het QTc-interval of een klinische aandoening waarvan bekend is dat deze het QTc-interval verlengt.
    • Geschiedenis van symptomatische hartritmestoornissen of van klinisch relevante bradycardie.
12. Bewijs van verhoogd risico op hart- en vaatziekten (gedefinieerd als >10%, 5-jaars risico voor personen ouder dan 35 jaar, zoals bepaald door de Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Risicofactoren zijn geslacht, leeftijd, systolische bloeddruk (mm/Hg), rookgedrag, totaal- en HDL-cholesterol (mmol/L) en gerapporteerde diabetesstatus.

13. Aanwezigheid van een klinisch significante infectieziekte of koorts (bijv. sublinguale temperatuur ≥38°C) binnen de vijf dagen voorafgaand aan de inenting.

    Eerdere medicijnen en behandelingen

14. Elk COVID-19-vaccin binnen 14 dagen na malaria-inenting, elke andere vaccinatie binnen 28 dagen na IMP-dosering en elke geplande vaccinatie tijdens het onderzoek.
15. Gebruik van geneesmiddelen op recept (exclusief voorbehoedsmiddelen), medische producten voor onderzoek, of geneesmiddelen zonder recept of kruidensupplementen die naar de mening van de onderzoeker mogelijk kunnen interfereren met onderzoeksinterventies, binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan inenting . Vereisten voor gelijktijdig medicatiegebruik (vanaf inenting tot het einde van het onderzoek) staan ​​vermeld in paragraaf 6.5.
16. Persoon die ooit een bloedtransfusie heeft gekregen. blootstelling aan malaria
17. Elke voorgeschiedenis van malaria of deelname aan een eerdere malaria-uitdagingsproef of malariavaccinproef.

18. Mag geen blootstelling aan malaria hebben gehad die door de hoofdonderzoeker of zijn afgevaardigde als significant wordt beschouwd. Dit omvat, maar is niet beperkt tot: een voorgeschiedenis van reizen naar of wonen (>2 weken) in een malaria-endemisch gebied gedurende de afgelopen 12 maanden of geplande reizen naar een malaria-endemisch gebied gedurende de proefperiode; geschiedenis van meer dan 1 jaar in een malaria-endemisch gebied te hebben gewoond in de afgelopen 10 jaar; geschiedenis van ooit meer dan 10 jaar in een malaria-endemisch gebied te hebben gewoond. Voor endemische regio's zie https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali wordt niet beschouwd als een malaria-endemische regio.

    Alcoholgebruik en roken

19. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholmisbruik (regelmatige alcoholconsumptie bij mannen >21 eenheden per week en vrouwen >14 eenheden per week (1 eenheid = ½ pint bier, of een shot van 25 ml 40% sterke drank, 1,5 tot 2 eenheden = 125 ml glas van wijn, afhankelijk van het type), of gewenning aan drugs, of elk eerder intraveneus gebruik van een illegale substantie.

20. Elke persoon die momenteel dagelijks sigaretten rookt (inclusief e-sigaretten, vapen en ander nicotinegebruik).

    Bloed donatie

21. Donatie van bloedproducten aan een bloedbank gedurende de 8 weken (volbloed) of 4 weken (plasma en bloedplaatjes) voorafgaand aan opname op de klinische afdeling op dag 8.

22. Individu die bloeddonaties niet wil uitstellen tot ten minste twaalf maanden na het EOS-bezoek.

    Laboratorium resultaten

23. Resultaten van hematologie, biochemie of urineonderzoek bij de screening of bij het geschiktheidsbezoek (dag -1 tot dag -3) die buiten de standaard klinisch aanvaardbare laboratoriumwaarden vallen (bijlage 12.2) of die door de hoofdonderzoeker als klinisch significant worden beschouwd.
24. Positief resultaat voor: hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBs Ag), anti-hepatitis B-kernantilichamen (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C-virus (anti-HCV) antilichamen, anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 en 2 antilichamen (anti- HIV1 en anti-HIV2 Ab), COVID-19 door PCR bij screening of RAT op dag 0, rode bloedcel-allo-antistoffen.
25. Positieve urinedrugtest. Elk medicijn dat wordt vermeld in het urine-medicijnscherm, tenzij er een verklaring is die aanvaardbaar is voor de onderzoeker (bijv. de deelnemer heeft van tevoren verklaard dat hij een recept of zelfzorgproduct heeft gebruikt dat het gedetecteerde medicijn bevatte) en de deelnemer heeft een negatief urinedrugscreening bij hertest door het pathologielaboratorium.
26. G6PD-deficiëntie (resultaat onder de ondergrens van het laboratoriumreferentiebereik voor kwantitatieve G6PD-test).
27. Positieve alcohol ademtest.

28. Positieve serumzwangerschapstest bij screening of geschiktheidsbezoek, positieve urinezwangerschapstest op dag 0.

    Ander

29. Persoon die, naar het oordeel van de onderzoeker, waarschijnlijk niet-compliant zal zijn tijdens het proces
30. Persoon die een onderzoeker, onderzoeksassistent, apotheker, studiecoördinator of ander personeel daarvan is, direct betrokken bij de uitvoering van de studie.
31. Individu zonder goede perifere veneuze toegang.
32. Persoon die borstvoeding geeft of borstvoeding geeft.