Phase 1b MMV367 PK/PD et innocuité chez des volontaires adultes en bonne santé infectés expérimentalement par le stade sanguin P. Falciparum

Critère d'intégration:

1 Adultes en bonne santé âgés de 18 à 55 ans inclus qui seront joignables et disponibles pendant toute la durée de l'essai et jusqu'à deux semaines après la visite EOS.

2. Poids corporel total supérieur ou égal à 50 kg et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 ​​kg/m2 (inclus). L'IMC est une estimation du poids corporel ajusté en fonction de la taille. Il est calculé en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille en mètres.

3. Achèvement du processus de consentement éclairé écrit avant d'entreprendre toute procédure liée à l'essai. 4. Doit être disposé et capable de communiquer et de participer à l'ensemble de l'essai. 5. Acceptation de respecter les Considérations relatives au mode de vie (Section 5.3) pendant toute la durée de l'essai.

6. Doit être en mesure de fournir les coordonnées d'une personne de soutien (adulte responsable) qui est au courant de la participation du participant à l'étude et qui est disponible pour fournir une assistance si nécessaire (par exemple pour contacter le participant dans le cas où le personnel de l'étude ne serait pas en mesure vers ou avec le transport du participant vers et depuis le site de l'étude si nécessaire).

Signes vitaux et paramètres ECG 7. Signes vitaux au dépistage (mesurés après 5 min en décubitus dorsal) :

• Pression artérielle systolique (PAS) : 90-140 mmHg,
• Pression artérielle diastolique (PAD) : 40-90 mmHg,

• Fréquence cardiaque (FC) : 40-100 bpm. Remarque : L'hypotension posturale symptomatique sera évaluée en mesurant la PAS et la DPB en position debout (voir critère d'exclusion 10).

  8. Lors du dépistage et de la pré-inoculation avec l'agent de provocation du paludisme (jour 0), moyenne standard normale des paramètres de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations en trois exemplaires après 5 minutes de repos en décubitus dorsal :

• QTcF : ≤450 msec (hommes) ou ≤470 msec (femmes),
• QRS : 50-120 ms,
• Intervalle PR : ≤ 210 ms,
• Tracé ECG normal à moins que l'investigateur principal ou son délégué considère qu'une anomalie de tracé ECG n'est pas cliniquement pertinente.

Contraception 9. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui prévoient d'être sexuellement actives avec un homme pendant l'essai doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (voir ci-dessous) associée à un contraceptif barrière à partir de la visite de dépistage jusqu'à 34 jours après la dernière dose de MMV367 (couvrant un cycle menstruel complet de 30 jours commençant après 5 demi-vies de la dernière dose de MMV367) et avoir un résultat de test de grossesse urinaire négatif avant l'inoculation avec l'agent de provocation du paludisme au jour 0.

• Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent : la contraception hormonale orale/intravaginale/transdermique/implantable combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, la contraception hormonale orale/injectable/implantable contenant uniquement des progestatifs associée à l'inhibition de l'ovulation, le dispositif intra-utérin, l'hormone intra-utérine -système de libération, occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé, ou abstinence sexuelle ou relation homosexuelle.
• Les participantes qui s'abstiennent (de rapports péno-vaginaux) doivent accepter de commencer une double méthode si elles commencent une relation sexuelle avec un homme pendant l'étude. Les participantes ne doivent pas prévoir de fécondation in vitro pendant la période de contraception requise.

Les femmes en âge de procréer (WONCBP) sont définies comme :

• Post-ménopause naturelle (spontanée) définie comme étant aménorrhéique depuis au moins 12 mois sans cause médicale alternative avec un taux de dépistage de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 25 UI/L (ou aux niveaux du laboratoire local pour la post-ménopause).

• Préménopause avec stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale ou salpingectomie au moins 6 mois avant le dépistage (selon les antécédents médicaux du participant).

  10. Les hommes qui ont ou pourraient avoir des partenaires sexuelles féminines en âge de procréer au cours de l'étude doivent accepter d'utiliser une double méthode de contraception, y compris un préservatif et un diaphragme, ou un dispositif intra-utérin, ou une solution hormonale stable orale/transdermique/injectable/implantable. contraceptif par la partenaire féminine, à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 94 jours après l'administration de MMV367. Ceci a été calculé sur la base de 90 jours (un cycle de spermatogenèse) plus 5 demi-vies de l'IMP (4 jours). Les hommes abstinents doivent accepter de commencer une double méthode s'ils commencent une relation sexuelle avec une femme pendant l'étude et jusqu'à 94 jours après la dernière dose de MMV367. Les hommes qui sont chirurgicalement stériles, ou qui ont subi une stérilisation et ont subi des tests pour confirmer le succès de la stérilisation, peuvent également être inclus et ne seront pas tenus d'utiliser les méthodes de contraception décrites ci-dessus.

Critère d'exclusion:

Antécédents médicaux

1. Hypersensibilité connue à l'artésunate ou à d'autres dérivés de l'artémisinine, à la luméfantrine, au proguanil/atovaquone, à la primaquine ou aux 4-aminoquinoléines.
2. Tout antécédent d'anaphylaxie ou d'autres réactions allergiques graves, ou d'autres allergies alimentaires ou médicamenteuses que l'investigateur considère comme pouvant avoir un impact sur la sécurité des participants.
3. Antécédents de convulsions (y compris épisodes induits par des médicaments ou des vaccins). Un antécédent médical de convulsion fébrile durant l'enfance (< 5 ans) n'est pas un critère d'exclusion.
4. Présence de maladies chroniques non contrôlées actuelles ou suspectées pouvant avoir un impact sur la sécurité des participants ou l'interprétation des résultats des essais cliniques, telles que (mais sans s'y limiter) les maladies cardiaques ou auto-immunes, le diabète, les maladies neurologiques progressives, la malnutrition sévère, les maladies hépatiques ou rénales, l'épilepsie ou asthme.
5. Antécédents de malignité de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus), traité ou non traité, dans les cinq ans suivant le dépistage, qu'il n'y ait pas ou non de preuve de récidive locale ou de métastases.
6. Les personnes ayant des antécédents de schizophrénie, de psychoses de trouble bipolaire, de tentative de suicide ou de suicide planifié, ou de tout autre diagnostic psychiatrique chronique grave (invalidant), y compris le trouble d'anxiété généralisée.
7. Antécédents d'épisode dépressif de plus de 6 mois ayant nécessité un traitement pharmacologique et/ou une psychothérapie au cours des 2 dernières années.

8. Un score de 20 ou plus sur le Beck Depression Inventory-II (BDI-II) et/ou une réponse de 1, 2 ou 3 pour l'item 9 de cet inventaire (lié aux idées suicidaires).

   - Le BDI-II sera utilisé comme un outil validé pour l'évaluation de la dépression lors du dépistage. Les participants qui répondent au critère 8 seront dirigés vers un médecin généraliste ou un médecin spécialiste, selon le cas. Les participants avec un score BDI-II de 17 à 19 peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur s'ils n'ont pas d'antécédents des troubles psychiatriques mentionnés au critère 6 et que leur état mental n'est pas considéré comme présentant un risque supplémentaire pour la santé de participant pendant l'essai ou à l'exécution de l'essai et à l'interprétation des données recueillies.

9. Antécédents de splénectomie.
10. Hypotension posturale symptomatique au dépistage (confirmée sur deux lectures consécutives), quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension posturale asymptomatique définie comme une diminution de la PAS ≥20 mmHg après 3 min debout et/ou une diminution de la PAD ≥10 mmHg après 3 minutes debout. Cette période debout de 3 minutes commencera après que le volontaire se soit reposé pendant 5 minutes en position couchée.

11. Risque cardiaque/QT :

    • Antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc ou d'allongement congénital connu de l'intervalle QTc ou de toute affection clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
    • Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente.
12. Preuve d'un risque accru de maladie cardiovasculaire (défini comme > 10 %, risque sur 5 ans pour les personnes de plus de 35 ans, tel que déterminé par le calculateur australien du risque absolu de maladie cardiovasculaire [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Les facteurs de risque comprennent le sexe, l'âge, la tension artérielle systolique (mm/Hg), le tabagisme, le cholestérol total et HDL (mmol/L) et le statut diabétique déclaré.

13. Présence d'une maladie infectieuse cliniquement significative ou de fièvre (par exemple, température sublinguale ≥ 38 °C) dans les cinq jours précédant l'inoculation.

    Médicaments et traitements antérieurs

14. Tout vaccin COVID-19 dans les 14 jours suivant l'inoculation du paludisme, toute autre vaccination dans les 28 jours suivant l'administration de l'IMP et toute vaccination prévue pendant l'étude.
15. Utilisation de médicaments sur ordonnance (à l'exclusion des contraceptifs), de produits médicaux expérimentaux ou de médicaments en vente libre ou de suppléments à base de plantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent potentiellement interférer avec les interventions de l'étude, dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus longue) avant l'inoculation . Les exigences relatives à l'utilisation concomitante de médicaments (de l'inoculation jusqu'à la fin de l'étude) sont précisées à la section 6.5.
16. Personne ayant déjà reçu une transfusion sanguine. Exposition au paludisme
17. Tout antécédent de paludisme ou participation à un essai de provocation ou à un essai de vaccin antipaludique antérieur.

18. Ne doit pas avoir été exposé au paludisme considéré comme significatif par le chercheur principal ou son délégué. Cela inclut, mais sans s'y limiter : avoir voyagé ou vécu (> 2 semaines) dans une région d'endémie palustre au cours des 12 derniers mois ou avoir prévu de voyager dans une région d'endémie palustre au cours de l'essai ; antécédent d'avoir vécu > 1 an dans une région d'endémie palustre au cours des 10 dernières années ; antécédents d'avoir vécu dans une région où le paludisme est endémique pendant plus de 10 ans inclus. Pour les régions endémiques, voir https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali n'est pas considérée comme une région d'endémie palustre.

    Consommation d'alcool et tabagisme

19. Antécédents ou présence d'abus d'alcool (consommation régulière d'alcool chez les hommes> 21 unités par semaine et les femmes> 14 unités par semaine (1 unité = ½ pinte de bière ou un verre de 25 ml d'alcool à 40%, 1,5 à 2 unités = verre de 125 ml de vin, selon le type), ou l'accoutumance à la drogue, ou toute utilisation antérieure par voie intraveineuse d'une substance illicite.

20. Toute personne qui fume actuellement des cigarettes quotidiennement (y compris les cigarettes électroniques, le vapotage et toute autre consommation de nicotine).

    Don de sang

21. Don de produits sanguins à n'importe quelle banque de sang au cours des 8 semaines (sang total) ou 4 semaines (plasma et plaquettes) précédant l'admission dans l'unité clinique au jour 8.

22. Individu refusant de différer les dons de sang pendant au moins douze mois après la visite EOS.

    Résultats de laboratoire

23. Résultats d'hématologie, de biochimie ou d'analyse d'urine lors du dépistage ou de la visite d'éligibilité (jour -1 à jour -3) qui se situent en dehors des plages de laboratoire cliniquement acceptables standard (annexe 12.2) ou qui sont considérés comme cliniquement significatifs par le chercheur principal.
24. Résultat positif pour : antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), anticorps anti-core de l'hépatite B (Ac anti-HBc), anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-HCV), anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 (anti- Ac VIH1 et anti-VIH2), COVID-19 par PCR au Dépistage ou RAT à J0, alloanticorps érythrocytaires.
25. Test de dépistage urinaire positif. Toute drogue répertoriée dans le dépistage des drogues dans l'urine à moins qu'il n'y ait une explication acceptable pour l'enquêteur (par exemple, le participant a déclaré à l'avance qu'il a consommé un produit sur ordonnance ou en vente libre contenant la drogue détectée) et le participant a un résultat négatif dépistage de drogue dans l'urine lors d'un nouveau test par le laboratoire de pathologie.
26. Déficit en G6PD (résultat inférieur à la limite inférieure de la plage de référence du laboratoire pour le test quantitatif de G6PD).
27. Test d'alcoolémie positif.

28. Test de grossesse sérique positif lors de la visite de dépistage ou d'éligibilité, test de grossesse urinaire positif au jour 0.

    Autre

29. Personne qui, de l'avis de l'enquêteur, est susceptible de ne pas se conformer pendant le procès
30. Personne qui est un investigateur, un assistant de recherche, un pharmacien, un coordinateur d'essai ou tout autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'essai.
31. Personne sans bon accès veineux périphérique.
32. Personne qui allaite ou qui allaite.