1b. fázis MMV367 PK/PD és biztonság a P. Falciparum vérstádiumú vérrel kísérletileg fertőzött egészséges felnőtt önkénteseknél

Bevételi kritériumok:

1 18 és 55 év közötti egészséges felnőttek, akik elérhetőek és elérhetőek a próba időtartama alatt és az EOS látogatást követő két hétig.

2. A teljes testtömeg 50 kg-nál nagyobb vagy egyenlő, és a testtömeg-index (BMI) a 18–32 kg/m2 tartományba esik (beleértve). A BMI a magassághoz igazított testtömeg becslése. Úgy számítják ki, hogy a kilogrammban mért súlyt elosztják a méterben mért magasság négyzetével.

3. Az írásos beleegyezési eljárás befejezése a vizsgálattal kapcsolatos eljárás megkezdése előtt. 4. Hajlandónak és képesnek kell lennie kommunikálni és részt venni a teljes tárgyaláson. 5. Beleegyezés az életmódbeli megfontolások (5.3. szakasz) betartására a próba időtartama alatt.

6. Képesnek kell lennie olyan támogató személy (felelős felnőtt) elérhetőségi adatainak megadására, aki tudatában van a résztvevőnek a vizsgálatban való részvételének, és szükség esetén készen áll arra, hogy segítséget nyújtson (például a résztvevővel való kapcsolatfelvételhez abban az esetben, ha a vizsgálati személyzet nem tud igény szerint a résztvevőnek a tanulmányi helyszínre történő szállításával vagy onnan történő elszállításával).

Életfunkciók és EKG-paraméterek 7. Életfunkciók szűréskor (5 perc fekvő helyzetben mérve):

• Szisztolés vérnyomás (SBP): 90-140 Hgmm,
• Diasztolés vérnyomás (DBP): 40-90 Hgmm,

• Pulzusszám (HR): 40-100 bpm. Megjegyzés: A tünetekkel járó posturális hipotenzió értékelése az SBP és a DPB álló helyzetben történő mérésével történik (lásd a 10. kizárási feltételt).

  8. A szűréskor és a malária provokáló szerrel történő előoltáskor (0. nap), a háromszori 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) paramétereinek normál standard átlaga 5 perces fekvőtámasz után:

• QTcF: ≤450 ms (férfiak) vagy ≤470 ms (nők),
• QRS: 50-120 msec,
• PR intervallum: ≤ 210 msec,
• Normál EKG-követés, kivéve, ha a vizsgálatvezető vagy a megbízott úgy ítéli meg, hogy az EKG-követési rendellenesség klinikailag nem releváns.

Fogamzásgátlás 9. Azoknak a fogamzóképes nőknek (WOCBP), akik azt várják, hogy a vizsgálat során szexuálisan aktívak lesznek egy férfival, bele kell egyezniük abba, hogy egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (lásd alább) és egy akadálymentes fogamzásgátló módszert alkalmaznak a szűrővizsgálattól a szűrővizsgálattól számított 34 napig. utolsó adag MMV367 (amely egy 30 napos teljes menstruációs ciklust fed le, amely az utolsó MMV367 adag 5 felezési ideje után kezdődik), és negatív vizelet terhességi teszt eredménye a malária kiváltó szerrel történő beoltás előtt a 0. napon.

• A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők: kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) orális/intravaginális/transzdermális/implantált hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár, csak progesztogént tartalmazó orális/injektálható/beültethető hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban, intrauterin eszköz, méhen belüli hormon - elengedő rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás, vazectomizált partner, szexuális absztinencia vagy azonos nemű kapcsolat.
• Azoknak a női résztvevőknek, akik absztinensek (a pénisz-hüvelyi közösüléstől), el kell fogadniuk kettős módszert, ha a vizsgálat során szexuális kapcsolatot kezdenek egy férfival. A női résztvevők nem tervezhetnek in vitro megtermékenyítést az előírt fogamzásgátlási időszakon belül.

A nem fogamzóképes nők (WONCBP) meghatározása a következő:

• Természetes (spontán) posztmenopauza: legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás, alternatív orvosi ok nélkül, és a szűrési tüszőstimuláló hormon szint (FSH) >25 NE/L (vagy a helyi laboratóriumi szintek szerint posztmenopauza esetén).

• Premenopauzális irreverzibilis műtéti sterilizáció méheltávolítással és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítással vagy salpingectomiával legalább 6 hónappal a szűrés előtt (a résztvevő kórtörténete alapján).

  10. Azoknak a férfiaknak, akiknek a vizsgálat során fogamzóképes női szexuális partnereik vannak vagy lehetnek, bele kell egyezniük a kettős fogamzásgátlási módszer használatába, beleértve az óvszert és rekeszizom, vagy az intrauterin eszközt, vagy a stabil orális/transzdermális/injektálható/beültethető hormonális kezelést. fogamzásgátlás a női partner által, a tájékozott beleegyezéstől az MMV367 beadását követő 94 napig. Ezt 90 nap (egy spermatogenezis ciklus) és az IMP 5 felezési ideje (4 nap) alapján számították ki. Az absztinens hímeknek bele kell állapodniuk a kettős módszer használatába, ha szexuális kapcsolatot kezdenek egy nősténnyel a vizsgálat során, és az utolsó MMV367 adag beadása után 94 napig. A sebészileg steril, vagy sterilizáláson átesett és a sterilizálás sikerességét igazoló teszteken átesett férfiak szintén szerepelhetnek a listán, és nem kötelesek alkalmazni a fent leírt fogamzásgátlási módszereket.

Kizárási kritériumok:

Kórtörténet

1. Ismert túlérzékenység artesunáttal vagy más artemisinin származékokkal, lumefantrinnal, proguanillal/atovaquonnal, primakinnal vagy 4-aminokinolinokkal szemben.
2. Bármilyen kórtörténetben szereplő anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció, vagy egyéb élelmiszer- vagy gyógyszerallergia, amelyről a vizsgáló úgy véli, hogy hatással lehet a résztvevők biztonságára.
3. A kórtörténetben előforduló görcsök (beleértve a gyógyszer vagy vakcina által kiváltott epizódokat). A gyermekkorban (< 5 év) előforduló lázgörcsök kórtörténete nem kizáró feltétel.
4. Jelenlegi vagy feltételezett, nem kontrollált krónikus betegségek jelenléte, amelyek befolyásolhatják a résztvevők biztonságát vagy a klinikai vizsgálatok eredményeinek értelmezését, mint például (de nem kizárólagosan) szív- vagy autoimmun betegség, cukorbetegség, progresszív neurológiai betegség, súlyos alultápláltság, máj- vagy vesebetegség, epilepszia vagy asztma.
5. Bármely szervrendszer rosszindulatú daganata a kórelőzményben (kivéve a bőr lokalizált bazális vagy laphámsejtes karcinómáját vagy in situ méhnyakrákját), kezelt vagy kezeletlen, a szűrést követő öt éven belül, függetlenül attól, hogy nincs-e bizonyíték helyi kiújulásra vagy metasztázisokra.
6. Olyan személyek, akiknek az anamnézisében skizofrénia, bipoláris zavaros pszichózisok, öngyilkossági kísérlet vagy tervezett öngyilkosság, vagy bármilyen más súlyos (fogyatékos) krónikus pszichiátriai diagnózis szerepel, beleértve a generalizált szorongásos zavart.
7. 6 hónapnál hosszabb ideig tartó depressziós epizód anamnézisében, amely gyógyszeres kezelést és/vagy pszichoterápiát igényelt az elmúlt 2 évben.

8. 20 vagy több pont a Beck-depressziós leltár-II (BDI-II) és/vagy 1, 2 vagy 3 válasz a leltár 9. tételére (öngyilkossági gondolatokkal kapcsolatban).

   - A BDI-II-t validált eszközként fogják használni a depresszió értékelésére a szűrés során. A 8. feltételnek megfelelő résztvevőket háziorvoshoz vagy szakorvoshoz irányítják. A 17-től 19-ig terjedő BDI-II pontszámmal rendelkező résztvevőket a vizsgáló döntése alapján be lehet vonni, ha a kórelőzményükben nem szerepel a 6. kritériumban említett pszichiátriai állapot, és mentális állapotuk nem jelent további kockázatot a kutatók egészségére. a résztvevőt a tárgyalás vagy a tárgyalás lefolytatása során és az összegyűjtött adatok értelmezésében.

9. Splenectomia története.
10. Tünetekkel járó posturalis hipotenzió a szűréskor (két egymást követő leolvasás megerősítve), függetlenül a vérnyomás csökkenésétől, vagy tünetmentes poszturális hipotenzió, amelyet az SBP ≥20 Hgmm-es csökkenéseként határoznak meg 3 perces állás után és/vagy a DBP ≥10 Hgmm-es csökkenéseként. 3 perc állás után. Ez a 3 perces állásperiódus akkor kezdődik, amikor az önkéntes 5 percig pihent fekvő helyzetben.

11. Szív/QT kockázat:

    • Családi anamnézisben előfordult hirtelen halál vagy a QTc-intervallum veleszületett megnyúlása, vagy a QTc-intervallum ismert veleszületett megnyúlása, vagy bármely olyan klinikai állapot, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QTc-intervallumot.
    • Tünetekkel járó szívritmuszavar vagy klinikailag jelentős bradycardia az anamnézisben.
12. A szív- és érrendszeri megbetegedések fokozott kockázatának bizonyítéka (meghatározása >10%, 5 éves kockázat 35 évesnél idősebbeknél, az ausztrál abszolút szív- és érrendszeri betegségek kockázati kalkulátora szerint [http://www.cvdcheck.org.au/] ). A kockázati tényezők közé tartozik a nem, az életkor, a szisztolés vérnyomás (mm/Hg), a dohányzási állapot, az össz- és HDL-koleszterin (mmol/l), valamint a bejelentett cukorbetegség.

13. Klinikailag jelentős fertőző betegség vagy láz (pl. szublingvális hőmérséklet ≥38°C) az oltást megelőző öt napon belül.

    Korábbi gyógyszerek és kezelések

14. Bármilyen COVID-19 vakcina a malária beoltását követő 14 napon belül, bármely más oltás az IMP beadását követő 28 napon belül, és a vizsgálat során tervezett bármely oltás.
15. Vényköteles gyógyszerek (a fogamzásgátlók kivételével), vizsgálati gyógyászati ​​termékek vagy vény nélkül kapható gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők használata, amelyek a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan befolyásolhatják a vizsgálati beavatkozásokat az oltás előtt 14 napon belül vagy öt felezési időn belül (amelyik hosszabb) . Az egyidejű gyógyszerhasználatra vonatkozó követelményeket (az oltástól a vizsgálat végéig) a 6.5. pont tartalmazza.
16. Olyan személy, aki valaha is kapott vérátömlesztést. Malária expozíció
17. Bármilyen kórtörténetben előfordult malária, vagy korábbi malária-próbában vagy malária-vakcina-próbában való részvétel.

18. Nem lehetett olyan malária expozíció, amelyet a kutatóvezető vagy megbízottja jelentősnek ítél. Ez magában foglalja, de nem kizárólagosan: az elmúlt 12 hónap során malária endémiás régióba utazott vagy ott élt (> 2 hét), vagy a vizsgálat során tervezett utazás egy malária endémiás régióba; az elmúlt 10 évben több mint 1 évet élt maláriás régióban; története során valaha is élt malária endémiás régióban több mint 10 éven keresztül. Az endémiás régiókat lásd: https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali nem tekinthető malária endémiás régiónak.

    Alkoholfogyasztás és dohányzás

19. Alkohollal való visszaélés előzménye vagy jelenléte (rendszeres alkoholfogyasztás férfiaknál > 21 egység/hét, nőknél >14 egység/hét (1 egység = ½ korsó sör vagy 25 ml 40%-os szeszes ital, 1,5-2 egység = 125 ml-es pohár) bor, típustól függően), vagy kábítószer-szokás, vagy tiltott szer bármilyen korábbi intravénás használata.

20. Bármely személy, aki jelenleg napi rendszerességgel dohányzik (beleértve az e-cigarettát, a gőzölést és egyéb nikotinhasználatot).

    Véradás

21. Vértermék adományozás bármely vérbankba a 8. napon (teljes vér) vagy 4 hétben (plazma és vérlemezkék) a klinikai osztályba történő felvétel előtt.

22. Az a személy, aki nem hajlandó elhalasztani a véradást legalább tizenkét hónappal az EOS látogatása után.

    Laboratóriumi eredmények

23. Hematológiai, biokémiai vagy vizeletvizsgálati eredmények a szűréskor vagy az alkalmassági vizit alkalmával (-1. naptól -3. napig), amelyek kívül esnek a standard klinikailag elfogadható laboratóriumi tartományokon (12.2. függelék), vagy amelyeket a vizsgálatvezető klinikailag jelentősnek tart.
24. Pozitív eredmény: hepatitis B felületi antigén (HBs Ag), hepatitis B ellenes magantitestek (anti-HBc Ab), hepatitis C vírus elleni (anti-HCV) antitestek, humán immunhiány vírus 1. és 2. antitestek (anti- HIV1 és anti-HIV2 Ab), COVID-19 PCR-rel szűréskor vagy RAT a 0. napon, vörösvérsejt alloantitestek.
25. Pozitív vizelet gyógyszerteszt. Bármilyen gyógyszer, amely szerepel a vizelet gyógyszerszűrésében, kivéve, ha a vizsgáló számára elfogadható magyarázat van rá (pl. a résztvevő előre jelezte, hogy olyan vényköteles vagy vény nélkül kapható terméket fogyasztott, amely a kimutatott gyógyszert tartalmazta), és a résztvevő negatív eredményt ad. vizelet gyógyszerszűrése a patológiai laboratórium ismételt vizsgálatakor.
26. G6PD-hiány (az eredmény a kvantitatív G6PD-vizsgálat laboratóriumi referenciatartományának alsó határa alatt van).
27. Pozitív alkohol kilégzési teszt.

28. Pozitív szérum terhességi teszt szűréskor vagy alkalmassági látogatáskor, pozitív vizelet terhességi teszt a 0. napon.

    Egyéb

29. Az a személy, aki a nyomozó megítélése szerint valószínűleg nem felel meg a tárgyalás során
30. Olyan személy, aki a vizsgálat lefolytatásában közvetlenül részt vevő vizsgáló, kutatási asszisztens, gyógyszerész, vizsgálati koordinátor vagy egyéb munkatársa.
31. Jó perifériás vénás hozzáférés nélküli egyén.
32. Szoptató vagy szoptató személy.