Faza 1b MMV367 PK/PD i bezpieczeństwo zdrowych dorosłych ochotników eksperymentalnie zakażonych stadium krwi P. falciparum

Kryteria przyjęcia:

1 Zdrowe osoby dorosłe w wieku od 18 do 55 lat włącznie, z którymi można się skontaktować i które będą dostępne przez cały czas trwania badania i do dwóch tygodni po wizycie w EOS.

2. Całkowita masa ciała większa lub równa 50 kg oraz wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale od 18 do 32 kg/m2 (włącznie). BMI to szacunkowa masa ciała skorygowana o wzrost. Oblicza się go dzieląc wagę w kilogramach przez wzrost w metrach do kwadratu.

3. Zakończenie procesu pisemnej świadomej zgody przed podjęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem. 4. Musi być chętny i zdolny do komunikowania się i uczestniczenia w całym badaniu. 5. Zgoda na przestrzeganie zasad dotyczących stylu życia (sekcja 5.3) przez cały okres próbny.

6. Musi być w stanie podać dane kontaktowe osoby wspierającej (osoby dorosłej odpowiedzialnej), która jest świadoma udziału uczestnika w badaniu i jest w stanie udzielić pomocy w razie potrzeby (np. kontaktując się z uczestnikiem w przypadku, gdy personel badania nie jest w stanie do lub z transportem uczestnika do i z miejsca badania, jeśli jest to wymagane).

Parametry czynności życiowych i EKG 7. Parametry czynności życiowych podczas badania przesiewowego (mierzone po 5 min w pozycji leżącej):

• Skurczowe ciśnienie krwi (SBP): 90-140 mmHg,
• Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP): 40-90 mmHg,

• Tętno (HR): 40-100 uderzeń na minutę. Uwaga: Objawowe niedociśnienie ortostatyczne będzie oceniane poprzez pomiar SBP i DPB w pozycji stojącej (patrz kryterium wykluczenia 10).

  8. Podczas badania przesiewowego i wstępnej inokulacji środkiem prowokującym malarię (dzień 0), normalna standardowa średnia parametrów trzech powtórzeń 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG) po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej:

• QTcF: ≤450 ms (mężczyźni) lub ≤470 ms (kobiety),
• QRS: 50-120 ms,
• odstęp PR: ≤ 210 ms,
• Normalny zapis EKG, chyba że główny badacz lub delegat uzna, że ​​nieprawidłowość w zapisie EKG nie ma znaczenia klinicznego.

Antykoncepcja 9. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które przewidują aktywność seksualną z mężczyzną podczas badania, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (patrz poniżej) połączonej z antykoncepcją mechaniczną od wizyty przesiewowej do 34 dni po ostatnią dawkę MMV367 (obejmującą pełny cykl menstruacyjny trwający 30 dni, rozpoczynający się po 5 okresach półtrwania ostatniej dawki MMV367) i mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu przed zaszczepieniem czynnikiem prowokującym malarię w dniu 0.

• Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń należą: złożona (zawierająca estrogeny i progestagen) doustna/dopochwowa/przezskórna/wszczepialna antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji, doustna/wstrzykiwana/wszczepialna antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna, hormon wewnątrzmaciczny -układ uwalniający, obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, abstynencja seksualna lub związek tej samej płci.
• Uczestniczki, które zachowują abstynencję (od stosunku prąciowo-pochwowego), muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli w trakcie badania podejmą stosunek seksualny z mężczyzną. Uczestnikom nie wolno planować zapłodnienia in vitro w wymaganym okresie antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym (WONCBP) definiuje się jako:

• Naturalny (spontaniczny) okres pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej z przesiewowym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) > 25 IU/l (lub na poziomie lokalnego laboratorium dla okresu pomenopauzalnego).

• Stan przedmenopauzalny z nieodwracalną sterylizacją chirurgiczną przez histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników lub salpingektomię co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (zgodnie z historią medyczną uczestnika).

  10. Mężczyźni, którzy w trakcie badania mają lub mogą mieć partnerki seksualne w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej metody antykoncepcji, w tym prezerwatywy z diafragmą lub wkładki wewnątrzmacicznej lub stabilnej hormonalnej doustnej/transdermalnej/wstrzykiwanej/wszczepialnej antykoncepcji przez partnerkę, od momentu wyrażenia świadomej zgody do 94 dni po podaniu MMV367. Zostało to obliczone na podstawie 90 dni (jeden cykl spermatogenezy) plus 5 okresów półtrwania IMP (4 dni). Abstynentni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli rozpoczną stosunek seksualny z kobietą w trakcie badania i do 94 dni po ostatniej dawce MMV367. Mężczyźni, którzy są chirurgicznie sterylni lub mężczyźni, którzy przeszli sterylizację i przeszli testy potwierdzające powodzenie sterylizacji, również mogą zostać włączeni i nie będą musieli stosować wyżej opisanych metod antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

Historia medyczna

1. Znana nadwrażliwość na artesunat lub inne pochodne artemizyniny, lumefantrynę, proguanil/atowakwon, prymachinę lub 4-aminochinoliny.
2. Jakakolwiek historia anafilaksji lub innych ciężkich reakcji alergicznych lub innych alergii pokarmowych lub lekowych, które zdaniem Badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika.
3. Historia drgawek (w tym epizody wywołane lekami lub szczepionkami). Wywiad medyczny dotyczący drgawek gorączkowych w dzieciństwie (<5 lat) nie jest kryterium wykluczającym.
4. Obecność obecnych lub podejrzewanych niekontrolowanych chorób przewlekłych, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników lub interpretację wyników badań klinicznych, takich jak (między innymi) choroby serca lub choroby autoimmunologiczne, cukrzyca, postępująca choroba neurologiczna, poważne niedożywienie, choroba wątroby lub nerek, padaczka lub astma.
5. Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu pięciu lat od badania przesiewowego, niezależnie od tego, czy nie ma dowodów na wznowę miejscową lub przerzuty.
6. Osoby ze schizofrenią w wywiadzie, psychozą choroby afektywnej dwubiegunowej, próbą lub planowanym samobójstwem lub jakąkolwiek inną poważną (powodującą niepełnosprawności) przewlekłą diagnozą psychiatryczną, w tym uogólnionymi zaburzeniami lękowymi.
7. Historia epizodu depresji trwającego ponad 6 miesięcy, który wymagał leczenia farmakologicznego i/lub psychoterapii w ciągu ostatnich 2 lat.

8. Wynik 20 lub więcej w Inwentarzu Depresji Becka-II (BDI-II) i/lub odpowiedź 1, 2 lub 3 dla pozycji 9 tego kwestionariusza (związanej z myślami samobójczymi).

   - BDI-II będzie używany jako zatwierdzone narzędzie do oceny depresji podczas badań przesiewowych. Uczestnicy spełniający kryterium 8 zostaną skierowani odpowiednio do lekarza pierwszego kontaktu lub lekarza specjalisty. Uczestnicy z wynikiem BDI-II od 17 do 19 mogą zostać włączeni według uznania Badacza, jeśli nie mieli w przeszłości zaburzeń psychicznych wymienionych w kryterium 6, a ich stan psychiczny nie jest uważany za stwarzający dodatkowe zagrożenie dla zdrowia uczestnika w trakcie rozprawy lub do przeprowadzenia rozprawy i interpretacji zebranych danych.

9. Historia splenektomii.
10. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne w badaniu przesiewowym (potwierdzone w dwóch kolejnych odczytach), niezależnie od obniżenia ciśnienia krwi lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek SBP o ≥20 mmHg po 3 minutach stania i/lub spadek DBP o ≥10 mmHg po 3 minutach stania. Ten 3-minutowy okres stania rozpocznie się po tym, jak ochotnik odpocznie przez 5 minut w pozycji leżącej.

11. Ryzyko sercowe/QT:

    • Wywiad rodzinny dotyczący nagłej śmierci lub wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub znanego wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc.
    • Objawowe zaburzenia rytmu serca lub klinicznie istotna bradykardia w wywiadzie.
12. Dowody na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (zdefiniowane jako >10%, 5-letnie ryzyko dla osób w wieku powyżej 35 lat, zgodnie z Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator [http://www.cvdcheck.org.au/] ). Czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, skurczowe ciśnienie krwi (mm/Hg), palenie tytoniu, cholesterol całkowity i HDL (mmol/l) oraz zgłaszany stan cukrzycy.

13. Obecność klinicznie istotnej choroby zakaźnej lub gorączki (np. temperatura podjęzykowa ≥38°C) w ciągu pięciu dni poprzedzających inokulację.

    Wcześniejsze leki i zabiegi

14. Wszelkie szczepionki przeciwko COVID-19 w ciągu 14 dni od zaszczepienia malarii, wszelkie inne szczepienia w ciągu 28 dni od podania dawki IMP oraz wszelkie szczepienia zaplanowane podczas badania.
15. Stosowanie leków na receptę (z wyłączeniem środków antykoncepcyjnych), eksperymentalnych produktów medycznych, leków dostępnych bez recepty lub suplementów ziołowych, które zdaniem badacza mogą potencjalnie zakłócać interwencje w badaniu, w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed zaszczepieniem . Wymagania dotyczące jednoczesnego stosowania leków (od zaszczepienia do zakończenia badania) określono w punkcie 6.5.
16. Osoba, która kiedykolwiek otrzymała transfuzję krwi. Narażenie na malarię
17. Jakakolwiek historia malarii lub udział w poprzedniej próbie prowokacyjnej malarii lub próbie szczepienia przeciwko malarii.

18. Nie może mieć narażenia na malarię, które zostało uznane przez głównego badacza lub jego delegata za znaczące. Obejmuje to między innymi: historię podróży lub pobytu (>2 tygodnie) w regionie endemicznym malarii w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub planowaną podróż do regionu endemicznego malarii w trakcie badania; historia życia przez ponad 1 rok w regionie endemicznym malarii w ciągu ostatnich 10 lat; historii życia w regionie endemicznym malarii przez ponad 10 lat włącznie. Informacje na temat regionów endemicznych można znaleźć na stronie https://malariaatlas.org/explorer/#/, Bali nie jest uważane za region endemiczny malarii.

    Używanie alkoholu i palenie

19. Historia lub obecność nadużywania alkoholu (regularne spożywanie alkoholu przez mężczyzn > 21 jednostek tygodniowo i kobiet > 14 jednostek tygodniowo (1 jednostka = pół litra piwa lub 25 ml kieliszek 40% spirytusu, 1,5 do 2 jednostek = 125 ml szkła wina, w zależności od rodzaju), przyzwyczajenia do narkotyków lub wcześniejszego dożylnego zażycia nielegalnej substancji.

20. Każda osoba, która obecnie codziennie pali papierosy (w tym e-papierosy, vaping i inne nikotyny).

    Krwiodawstwo

21. Oddawanie produktów krwiopochodnych do dowolnego banku krwi w ciągu 8 tygodni (krew pełna) lub 4 tygodni (osocze i płytki krwi) przed przyjęciem do jednostki klinicznej w dniu 8.

22. Osoba, która nie chce odłożyć oddania krwi na co najmniej dwanaście miesięcy po wizycie EOS.

    Wyniki laboratoryjne

23. Wyniki hematologii, biochemii lub analizy moczu podczas badania przesiewowego lub wizyty kwalifikacyjnej (od dnia -1 do dnia -3), które wykraczają poza standardowe, akceptowalne klinicznie zakresy laboratoryjne (Załącznik 12.2) lub zostały uznane przez głównego badacza za istotne klinicznie.
24. Wynik dodatni dla: antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs Ag), przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBc Ab), przeciwciał przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV), przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 i 2 (anty- HIV1 i anty-HIV2 Ab), COVID-19 metodą PCR podczas badania przesiewowego lub RAT w dniu 0, alloprzeciwciała krwinek czerwonych.
25. Pozytywny test na obecność narkotyków w moczu. Dowolny lek wymieniony na ekranie dotyczącym narkotyków w moczu, chyba że istnieje wyjaśnienie akceptowalne dla badacza (np. uczestnik z góry oświadczył, że spożył produkt na receptę lub dostępny bez recepty, który zawiera wykryty lek), a uczestnik ma negatywny wynik badanie przesiewowe moczu na obecność narkotyków w laboratorium patologicznym.
26. Niedobór G6PD (wynik poniżej dolnej granicy laboratoryjnego zakresu referencyjnego dla ilościowego testu G6PD).
27. Pozytywny test na alkohol w wydychanym powietrzu.

28. Dodatni test ciążowy z surowicy podczas wizyty przesiewowej lub kwalifikacyjnej, pozytywny test ciążowy z moczu w dniu 0.

    Inny

29. Osoba, która w ocenie Badacza prawdopodobnie nie zastosuje się do zaleceń podczas badania
30. Osoba będąca badaczem, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
31. Osobnik bez dobrego obwodowego dostępu żylnego.
32. Osoba karmiąca piersią lub karmiąca piersią.