KN026 加化疗联合或不联合 KN-046 治疗 HER2 阳性结直肠癌和胆道癌研究：II 期研究

纳入标准：

1. 参与者能够理解知情同意信息并签署知情同意书。
2. 参与者年龄 ≥ 18 岁，不限性别。
3. A组和B组：组织学证实的不可切除的HER2阳性转移性结直肠癌，符合以下标准： a) 既往未接受全身抗肿瘤治疗，或从（新）辅助化疗完成到疾病复发的时间> 6个月； b) 基因测序显示野生型RAS和BRAF（参与者之前的KRAS和BRAF测试结果可以接受）。
4. C组：组织学证实的不可切除的HER2阳性胆道癌，包括肝内或肝外胆管癌或胆囊癌： a) 既往未接受全身抗肿瘤治疗； b) 如果先前接受过（新）辅助放疗，从治疗完成到疾病复发的时间> 6 个月。
5. HER-2 阳性定义为 a) HER2 IHC 3+； b) HER2 IHC 2+，HER2 扩增（通过 ISH 方法测定 HER2/CEP17 > 2.0）； c) 使用肿瘤组织或循环肿瘤 DNA 通过新一代测序测定 HER 拷贝数 > 6。
6. 左心室射血分数≥50%

(9)首次给药前7天内，肝功能应符合以下标准：

• 总胆红素 ≤ 1.0 x ULN（吉尔伯特综合征或肝转移患者≤ 1.5 x ULN）
• 转氨酶（ALT/AST）≤1.5×ULN（对于肝转移受试者≤3×ULN）（10）首次给药前7天内，肾功能应如下：
• 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN
• 肌酐清除率≥60 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算） （11）首次给药前7天内，骨髓功能应满足以下标准：
• 血红蛋白≥90克/升
• 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 x 10^9/L

• 血小板计数≥100×10^9/L（12）TSH在正常范围内；如果TSH异常，游离T3和游离T4应在正常范围内。

  (13)预计生存≥3个月。 （14）根据临床评估，参与者需要接受卡培他滨和奥沙利铂方案化疗。

  (15) 育龄女性参与者或有育龄伴侣的男性参与者必须同意从第一次给药前 7 天至最后一次给药后 24 周内使用有效的避孕措施。 有生育能力的女性参与者必须在第一次给药前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。

  (16) 参与者有能力并愿意遵守研究方案、治疗计划、实验室检测和其他与研究相关的程序。

排除标准：

1. 患有未经治疗的活动性脑转移或软脑膜转移的受试者；如果受试者已接受脑转移治疗并且病变稳定（首次给药前至少 4 周脑部成像稳定，没有新的或扩大的脑病变的证据，并且基线时没有新的神经系统症状或稳定的神经系统症状），则他们是允许注册。
2. 壶腹癌。
3. 既往接受任何针对转移性肿瘤的全身抗癌治疗或参与介入临床试验的历史。
4. 首次给药前14天内，受试者需要连续7天的全身性皮质类固醇（≥10mg/天泼尼松或等效的其他皮质类固醇）或免疫抑制剂治疗；例外情况是吸入或局部应用皮质类固醇或皮质类固醇的生理替代剂量以治疗肾上腺功能不全。 短期（≤7天）皮质类固醇可用于预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如因暴露于过敏原而引起的迟发性超敏反应）。
5. 首次接种前 28 天内接种过活疫苗（包括减毒活疫苗）。
6. 患有间质性肺疾病或需要口服或静脉注射皮质类固醇的受试者。
7. 既往或目前患有自身免疫性疾病，包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、结节病、韦格纳肉芽肿病（肉芽肿性多血管炎）、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎、自身免疫性肝炎、系统性硬化症（硬皮病）、桥本氏甲状腺炎（下述某些情况除外）、自身免疫性血管炎和自身免疫性神经系统疾病（如吉兰-巴利综合征）。 以下情况可豁免：1型糖尿病、激素替代治疗后稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺疾病引起的甲状腺功能减退症）以及不需要全身治疗的牛皮癣或白癜风。
8. 首次给药前5年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、非肌层浸润性膀胱癌、局限性低危前列腺癌（定义为分期≤T2a，格里森评分≤6）除外，诊断时前列腺特异性抗原 (PSA) ≤ 10 ng/mL，以及接受治愈性治疗但未出现 PSA 生化复发的患者），以及原位宫颈癌/乳腺癌。

9. 患有不受控制的合并症，包括但不限于以下情况：

   • 活动性 HBV 或 HCV 感染。
   • 筛查期间 HBsAg 和/或 HCV 抗体呈阳性的受试者必须接受 HBV DNA 和/或 HCV RNA 检测。 HBV DNA ≤ 500 IU/mL（或≤ 2000 拷贝/mL）和/或 HCV RNA 阴性的受试者可以入组；试验期间，研究者将根据受试者情况决定是否监测HBV DNA。
   • 已知 HIV 感染或艾滋病史。
   • 活动性结核病。
   • 本研究首次给药前28天内有活动性感染或全身使用抗菌药物超过1周；服药前2周内出现不明原因发热。
   • 未控制的高血压（静息血压 ≥ 160/100 mmHg）、有症状的心力衰竭（NYHA II-IV 级）、过去 6 个月内的不稳定心绞痛或心肌梗死，或 QTc 延长或心律失常的风险（基线 QTc > 470 毫秒，通过Fridericia 法、难以纠正的低钾血症、长 QT 综合征、静息心率 > 100 bpm 伴房颤或严重瓣膜性心脏病）。
   • 即使通过医疗干预也无法控制的活动性出血。
10. 同种异体骨髓或器官移植史。
11. 对抗体药物有过敏反应、超敏反应或不耐受史；显着药物过敏史（例如，严重过敏反应、免疫介导的肝毒性、免疫介导的血小板减少症或贫血）。
12. 怀孕和/或哺乳期女性。
13. 研究者认为可能影响研究药物治疗的安全性或依从性的其他情况，包括但不限于中度至大量胸膜/腹膜/心包积液、难以纠正的胸膜/腹膜/心包积液、肠梗阻或亚急性肠梗阻、精神障碍等。