KN026 más quimioterapia con o sin KN-046 en el estudio de cáncer colorrectal positivo para HER2 y carcinoma biliar: un estudio de fase II

Criterios de inclusión:

1. Los participantes pueden comprender la información del consentimiento informado y firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Participantes ≥ 18 años, de cualquier género.
3. Cohortes A y B: Cáncer colorrectal metastásico HER2-positivo no resecable confirmado histológicamente, que cumple con los siguientes criterios: a) Sin tratamiento previo con terapia antitumoral sistémica, o el tiempo desde la finalización de la quimioterapia (neo)adyuvante hasta la recurrencia de la enfermedad > 6 meses; b) La secuenciación de genes muestra RAS y BRAF de tipo salvaje (los resultados de las pruebas KRAS y BRAF anteriores de los participantes son aceptables).
4. Cohorte C: cáncer de las vías biliares HER2 positivo no resecable confirmado histológicamente, incluido el cáncer de las vías biliares intrahepático o extrahepático o el cáncer de vesícula biliar: a) sin tratamiento previo con terapia antitumoral sistémica; b) Si recibió previamente radioterapia (neo)adyuvante, el tiempo desde la finalización del tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad es > 6 meses.
5. HER-2 positivo definido como a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ con amplificación de HER2 (HER2/CEP17 > 2.0 mediante el método ISH)； c) Número de copias de HER > 6 mediante secuenciación de próxima generación utilizando tejido tumoral o ADN tumoral circulante.
6. FEVI ≥ 50%

(9) Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, la función hepática debe cumplir con los siguientes criterios:

• Bilirrubina total ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert o metástasis hepáticas)
• Transaminasas (ALT/AST) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas) (10) Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, la función renal debe ser la siguiente:
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) (11) Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración, la función de la médula ósea debe cumplir los siguientes criterios:
• Hemoglobina ≥ 90 g/L
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L

• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH dentro del rango normal; si la TSH es anormal, la T3 libre y la T4 libre deben estar dentro del rango normal.

  (13) Supervivencia esperada de ≥ 3 meses. (14) Los participantes deben recibir un régimen de quimioterapia con capecitabina y oxaliplatino según la evaluación clínica.

  (15) Las mujeres participantes en edad fértil o los participantes hombres con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde 7 días antes de la primera dosis hasta 24 semanas después de la última dosis. Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.

  (16) Los participantes son capaces y están dispuestos a cumplir con el protocolo del estudio, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos con metástasis cerebrales activas no tratadas o metástasis leptomeníngeas; si los sujetos han recibido tratamiento para metástasis cerebrales y las lesiones son estables (imágenes cerebrales estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis sin evidencia de lesiones cerebrales nuevas o que aumentan de tamaño y sin síntomas neurológicos nuevos o síntomas neurológicos estables al inicio del estudio), son permitido estar matriculado.
2. Carcinoma ampular.
3. Antecedentes de haber recibido alguna terapia anticancerosa sistémica para tumores metastásicos o participación en ensayos clínicos de intervención.
4. Dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, el sujeto requiere un tratamiento continuo de 7 días con corticosteroides sistémicos (≥10 mg/día de prednisona o el equivalente de otros corticosteroides) o agentes inmunosupresores; las excepciones son los corticosteroides inhalados o aplicados localmente o las dosis fisiológicas de reemplazo de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal. Los corticosteroides a corto plazo (≤7 días) están permitidos para la prevención (p. ej., alergia a los medios de contraste) o el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacciones de hipersensibilidad retardada causadas por la exposición a alérgenos).
5. Recibió vacunas vivas (incluidas las vacunas vivas atenuadas) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
6. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial o que requieran administración oral o intravenosa de corticosteroides.
7. Antecedentes o presencia actual de enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangitis), enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica ( esclerodermia), tiroiditis de Hashimoto (excepto en ciertas circunstancias, como se describe a continuación), vasculitis autoinmune y trastornos neurológicos autoinmunes (como el síndrome de Guillain-Barre). Están exentas las siguientes condiciones: diabetes tipo 1, hipotiroidismo estable en terapia de reemplazo hormonal (incluido el hipotiroidismo causado por enfermedad tiroidea autoinmune) y psoriasis o vitíligo que no requieran tratamiento sistémico.
8. Antecedentes de otro tumor maligno en los 5 años anteriores a la primera dosis, excepto carcinoma de células escamosas de piel curado, carcinoma de células basales, cáncer de vejiga no músculo-invasivo, cáncer de próstata de bajo riesgo localizado (definido como estadio ≤T2a, puntuación de Gleason ≤6 , y antígeno prostático específico (PSA) ≤10 ng/mL en el momento del diagnóstico, y pacientes que recibieron tratamiento curativo sin recurrencia bioquímica del PSA), y cáncer de mama/cervicouterino in situ.

9. Tiene comorbilidades no controladas, que incluyen, entre otras, las siguientes condiciones:

   • Infección activa por VHB o VHC.
   • Los sujetos con HBsAg y/o anticuerpos contra el VHC positivos durante la selección deben someterse a pruebas de ADN del VHB y/o ARN del VHC. Se pueden inscribir sujetos con ADN del VHB ≤ 500 UI/mL (o ≤ 2000 copias/mL) y/o ARN del VHC negativo; durante el ensayo, el investigador decidirá sobre la monitorización del ADN del VHB en función de la situación del sujeto.
   • Infección por VIH conocida o antecedentes de sida.
   • Tuberculosis activa.
   • Infección activa o uso sistémico de medicamentos antimicrobianos durante más de 1 semana dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de este estudio; Fiebre inexplicable dentro de las 2 semanas antes de la dosificación.
   • Hipertensión no controlada (presión arterial en reposo ≥ 160/100 mmHg), insuficiencia cardíaca sintomática (clase II-IV de la NYHA), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses, o riesgo de prolongación del QTc o arritmia (QTc inicial > 470 ms corregido por método de Fridericia, hipopotasemia de difícil corrección, síndrome de QT largo, frecuencia cardíaca en reposo > 100 lpm con fibrilación auricular o valvulopatía grave).
   • Sangrado activo que no se puede controlar ni siquiera con intervención médica.
10. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o de órganos.
11. Antecedentes de reacciones alérgicas, hipersensibilidad o intolerancia a medicamentos basados ​​en anticuerpos; antecedentes de alergias significativas a medicamentos (p. ej., reacciones alérgicas graves, hepatotoxicidad inmunomediada, trombocitopenia inmunomediada o anemia).
12. Hembras gestantes y/o lactantes.
13. Otras condiciones que, en opinión del investigador, pueden afectar la seguridad o el cumplimiento del tratamiento con el fármaco del estudio, incluidas, entre otras, derrame pleural/peritoneal/pericárdico de moderado a grande, derrame pleural/peritoneal/pericárdico difícil de corregir, obstrucción intestinal u obstrucción intestinal subaguda, trastornos psiquiátricos, etc.