KN026 plus Chemotherapie mit oder ohne KN-046 in der Studie zu HER2-positivem Darmkrebs und Gallenkarzinom: eine Phase-Ⅱ-Studie

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer sind in der Lage, die Informationen zur Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen und das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung zu unterschreiben.
2. Teilnehmer ≥ 18 Jahre, jeden Geschlechts.
3. Kohorten A und B: Histologisch bestätigter inoperabler HER2-positiver metastasierender Darmkrebs, der die folgenden Kriterien erfüllt: a) zuvor unbehandelt mit systemischer Antitumortherapie oder die Zeit vom Abschluss der (neo)adjuvanten Chemotherapie bis zum Wiederauftreten der Krankheit > 6 Monate; b) Die Gensequenzierung zeigt Wildtyp-RAS und BRAF (die vorherigen KRAS- und BRAF-Testergebnisse der Teilnehmer sind akzeptabel).
4. Kohorte C: Histologisch bestätigter inoperabler HER2-positiver Gallengangskrebs, einschließlich intrahepatischer oder extrahepatischer Gallengangskrebs oder Gallenblasenkrebs: a) zuvor unbehandelt mit systemischer Antitumortherapie; b) Bei vorheriger (neo)adjuvanter Strahlentherapie beträgt die Zeit vom Abschluss der Behandlung bis zum Wiederauftreten der Erkrankung > 6 Monate.
5. HER-2-positiv, definiert als a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ mit HER2-Amplifikation (HER2/CEP17 > 2,0 nach ISH-Methode)； c) HER-Kopienzahl > 6 durch Next-Generation-Sequenzierung unter Verwendung von Tumorgewebe oder zirkulierender Tumor-DNA.
6. LVEF ≥ 50 %

(9) Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung sollte die Leberfunktion die folgenden Kriterien erfüllen:

• Gesamtbilirubin ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen)
• Transaminasen (ALT/AST) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen) (10) Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung sollte die Nierenfunktion wie folgt sein:
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) (11) Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung sollte die Knochenmarksfunktion die folgenden Kriterien erfüllen:
• Hämoglobin ≥ 90 g/L
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9/L

• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH im normalen Bereich; Wenn TSH abnormal ist, sollten freies T3 und freies T4 im normalen Bereich liegen.

  (13) Erwartete Überlebenszeit von ≥ 3 Monaten. (14) Die Teilnehmer müssen auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung eine Chemotherapie mit Capecitabin und Oxaliplatin erhalten.

  (15) Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter oder männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung ab 7 Tagen vor der ersten Dosis bis 24 Wochen nach der letzten Dosis zustimmen. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

  (16) Die Teilnehmer sind in der Lage und bereit, das Studienprotokoll, den Behandlungsplan, Labortests und andere studienbezogene Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Personen mit unbehandelten aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen; Wenn Probanden eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten haben und die Läsionen stabil sind (stabile Bildgebung des Gehirns für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis ohne Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnläsionen und keine neuen neurologischen Symptome oder stabile neurologische Symptome zu Studienbeginn), sind sie es eingeschrieben werden dürfen.
2. Ampulläres Karzinom.
3. Vorgeschichte einer systemischen Krebstherapie bei metastasierten Tumoren oder Teilnahme an interventionellen klinischen Studien.
4. Innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis benötigt der Patient eine kontinuierliche 7-tägige Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (≥ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent anderer Kortikosteroide) oder Immunsuppressiva; Ausnahmen bilden inhalative oder lokal angewendete Kortikosteroide oder physiologische Ersatzdosen von Kortikosteroiden bei Nebenniereninsuffizienz. Kurzfristige (≤7 Tage) Kortikosteroide sind zur Vorbeugung (z. B. Kontrastmittelallergie) oder Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der Exposition gegenüber Allergenen) zulässig.
5. Lebendimpfstoffe (einschließlich abgeschwächter Lebendimpfstoffe) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis erhalten.
6. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Personen, die eine orale oder intravenöse Verabreichung von Kortikosteroiden benötigen.
7. Anamnese oder aktuelles Vorliegen von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Granulomatose (Granulomatose mit Polyangiitis), Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, Autoimmunhepatitis, systemische Sklerose ( Sklerodermie), Hashimoto-Thyreoiditis (außer unter bestimmten Umständen, wie unten beschrieben), Autoimmunvaskulitis und neurologische Autoimmunerkrankungen (wie das Guillain-Barre-Syndrom). Die folgenden Erkrankungen sind ausgenommen: Typ-1-Diabetes, stabile Hypothyreose unter Hormonersatztherapie (einschließlich Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse) und Psoriasis oder Vitiligo, die keiner systemischen Behandlung bedürfen.
8. Anamnese eines anderen bösartigen Tumors innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, mit Ausnahme von geheiltem Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs mit geringem Risiko (definiert als Stadium ≤T2a, Gleason-Score ≤6). und prostataspezifisches Antigen (PSA) ≤ 10 ng/ml zum Zeitpunkt der Diagnose sowie Patienten, die eine kurative Behandlung ohne biochemisches PSA-Rezidiv erhielten) und In-situ-Zervix-/Brustkrebs.

9. Hat unkontrollierte Komorbiditäten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

   • Aktive HBV- oder HCV-Infektion.
   • Personen mit positiven HBsAg- und/oder HCV-Antikörpern während des Screenings müssen sich einem HBV-DNA- und/oder HCV-RNA-Test unterziehen. Probanden mit HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (oder ≤ 2000 Kopien/ml) und/oder HCV-RNA-negativ können eingeschrieben werden; Während des Versuchs entscheidet der Prüfer anhand der Situation des Probanden über die Überwachung der HBV-DNA.
   • Bekannte HIV-Infektion oder AIDS-Vorgeschichte.
   • Aktive Tuberkulose.
   • Aktive Infektion oder systemische Anwendung antimikrobieller Arzneimittel für mehr als eine Woche innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis dieser Studie; unerklärliches Fieber innerhalb von 2 Wochen vor der Einnahme.
   • Unkontrollierte Hypertonie (Ruheblutdruck ≥ 160/100 mmHg), symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV), instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate oder Risiko einer QTc-Verlängerung oder Arrhythmie (QTc-Ausgangswert > 470 ms, korrigiert um). Fridericia-Methode, schwer korrigierbare Hypokaliämie, langes QT-Syndrom, Ruheherzfrequenz > 100 Schläge pro Minute mit Vorhofflimmern oder schwere Herzklappenerkrankung).
   • Aktive Blutung, die auch mit medizinischem Eingriff nicht kontrolliert werden kann.
10. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Organtransplantation.
11. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Arzneimitteln auf Antikörperbasis; Vorgeschichte schwerwiegender Arzneimittelallergien (z. B. schwere allergische Reaktionen, immunvermittelte Hepatotoxizität, immunvermittelte Thrombozytopenie oder Anämie).
12. Schwangere und/oder stillende Weibchen.
13. Andere Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance der Studienmedikamentenbehandlung beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, mäßiger bis großer Pleura-/Peritoneal-/Perikarderguss, schwer zu korrigierender Pleura-/Peritoneal-/Perikarderguss, Darmverschluss oder subakuter Darmverschluss, psychiatrische Störungen usw.