KN026 Plus chemotherapie met of zonder KN-046 in HER2-positieve colorectale kanker en biliaire carcinoomstudie: een fase Ⅱ-studie

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers kunnen de informatie over geïnformeerde toestemming begrijpen en het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen.
2. Deelnemers ≥ 18 jaar oud, van elk geslacht.
3. Cohorten A en B: Histologisch bevestigde inoperabele HER2-positieve gemetastaseerde colorectale kanker, die voldoet aan de volgende criteria: a) Eerder onbehandeld met systemische antitumortherapie, of de tijd vanaf voltooiing van (neo)adjuvante chemotherapie tot terugkeer van de ziekte > 6 maanden; b) Gensequencing toont wild-type RAS en BRAF (eerdere KRAS- en BRAF-testresultaten van de deelnemers zijn acceptabel).
4. Cohort C: Histologisch bevestigde inoperabele HER2-positieve galwegkanker, inclusief intrahepatische of extrahepatische galwegkanker of galblaaskanker: a) Niet eerder behandeld met systemische antitumortherapie; b) Indien eerder (neo)adjuvante radiotherapie is ontvangen, is de tijd vanaf voltooiing van de behandeling tot terugkeer van de ziekte > 6 maanden.
5. HER-2 positief gedefinieerd als a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ met HER2-amplificatie (HER2/CEP17 > 2,0 volgens ISH-methode); c) HER-kopienummer > 6 door sequencing van de volgende generatie met behulp van tumorweefsel of circulerend tumor-DNA.
6. LVEF ≥ 50%

(9) Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening moet de leverfunctie aan de volgende criteria voldoen:

• Totaal bilirubine ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert of levermetastasen)
• Transaminasen (ALAT/ASAT) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen) (10) Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening zou de nierfunctie als volgt moeten zijn:
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
• Creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault) (11) Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening moet de beenmergfunctie aan de volgende criteria voldoen:
• Hemoglobine ≥ 90 g/L
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L

• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH binnen het normale bereik; als TSH abnormaal is, moeten vrij T3 en vrij T4 binnen het normale bereik liggen.

  (13) Verwachte overleving van ≥ 3 maanden. (14) Deelnemers moeten capecitabine- en oxaliplatin-chemotherapie krijgen op basis van klinische beoordeling.

  (15) Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden of mannelijke deelnemers met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 7 dagen vóór de eerste dosis tot 24 weken na de laatste dosis. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

  (16) Deelnemers zijn in staat en bereid om zich te houden aan het onderzoeksprotocol, het behandelplan, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen met onbehandelde actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen; als proefpersonen zijn behandeld voor hersenmetastasen en de laesies stabiel zijn (stabiele beeldvorming van de hersenen gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis zonder bewijs van nieuwe of groter wordende hersenlaesies en geen nieuwe neurologische symptomen of stabiele neurologische symptomen bij baseline), zijn ze mogen worden ingeschreven.
2. Ampullair carcinoom.
3. Voorgeschiedenis van het ontvangen van een systemische antikankertherapie voor uitgezaaide tumoren of deelname aan interventionele klinische onderzoeken.
4. Binnen 14 dagen vóór de eerste dosis heeft de patiënt een continue behandeling van 7 dagen nodig met systemische corticosteroïden (≥10 mg/dag prednison of equivalent van andere corticosteroïden) of immunosuppressiva; uitzonderingen zijn inhalatiecorticosteroïden of lokaal toegediende corticosteroïden of fysiologische vervangingsdoses van corticosteroïden bij bijnierinsufficiëntie. Kortdurende (≤7 dagen) corticosteroïden zijn toegestaan ​​voor preventie (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen) of behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreacties veroorzaakt door blootstelling aan allergenen).
5. Levende vaccins (inclusief verzwakte levende vaccins) ontvangen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis.
6. Proefpersonen met interstitiële longziekte of die orale of intraveneuze toediening van corticosteroïden nodig hebben.
7. Voorgeschiedenis of huidige aanwezigheid van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, Wegener-granulomatose (granulomatose met polyangiitis), de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, auto-immune hepatitis, systemische sclerose ( sclerodermie), thyroïditis van Hashimoto (behalve onder bepaalde omstandigheden zoals hieronder beschreven), auto-immuun vasculitis en auto-immuun neurologische aandoeningen (zoals het syndroom van Guillain-Barre). De volgende aandoeningen zijn vrijgesteld: diabetes type 1, stabiele hypothyreoïdie bij hormoonsubstitutietherapie (inclusief hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immuunziekte van de schildklier) en psoriasis of vitiligo waarvoor geen systemische behandeling nodig is.
8. Geschiedenis van een andere kwaadaardige tumor binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, behalve genezen plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom, niet-spierinvasieve blaaskanker, gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico (gedefinieerd als stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 , en prostaatspecifiek antigeen (PSA) ≤10 ng/ml bij diagnose, en patiënten die curatieve behandeling kregen zonder PSA biochemisch recidief), en in situ baarmoederhals-/borstkanker.

9. Heeft ongecontroleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

   • Actieve HBV- of HCV-infectie.
   • Proefpersonen met positieve HBsAg- en/of HCV-antilichamen tijdens de screening moeten een HBV-DNA- en/of HCV-RNA-test ondergaan. Proefpersonen met HBV DNA ≤ 500 IE/ml (of ≤ 2000 kopieën/ml) en/of HCV RNA negatief kunnen worden ingeschreven; tijdens het onderzoek zal de onderzoeker beslissen over het monitoren van HBV-DNA op basis van de situatie van de proefpersoon.
   • Bekende hiv-infectie of voorgeschiedenis van aids.
   • Actieve tuberculose.
   • Actieve infectie of systemisch gebruik van antimicrobiële geneesmiddelen gedurende meer dan 1 week binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van deze studie; onverklaarbare koorts binnen 2 weken voor toediening.
   • Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk in rust ≥ 160/100 mmHg), symptomatisch hartfalen (NYHA klasse II-IV), onstabiele angina of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, of risico op QTc-verlenging of aritmie (uitgangswaarde QTc > 470 msec gecorrigeerd door Fridericia-methode, moeilijk te corrigeren hypokaliëmie, lang-QT-syndroom, hartfrequentie in rust > 100 bpm met atriumfibrilleren of ernstige hartklepaandoening).
   • Actieve bloeding die niet onder controle kan worden gebracht, zelfs niet met medische tussenkomst.
10. Geschiedenis van allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
11. Geschiedenis van allergische reacties, overgevoeligheid of intolerantie voor geneesmiddelen op basis van antilichamen; voorgeschiedenis van significante geneesmiddelallergieën (bijv. ernstige allergische reacties, immuungemedieerde hepatotoxiciteit, immuungemedieerde trombocytopenie of bloedarmoede).
12. Zwangere en/of zogende teven.
13. Andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, van invloed kunnen zijn op de veiligheid of therapietrouw van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot matige tot grote pleurale/peritoneale/pericardiale effusie, moeilijk te corrigeren pleurale/peritoneale/pericardiale effusie, darmobstructie of subacute darmobstructie, psychiatrische stoornissen, etc.