Chimiothérapie KN026 Plus avec ou sans KN-046 dans l'étude HER2 positive sur le cancer colorectal et le carcinome biliaire : une étude de phase Ⅱ

Critère d'intégration:

1. Les participants sont capables de comprendre les informations de consentement éclairé et de signer le formulaire de consentement éclairé.
2. Participants ≥ 18 ans, de tout sexe.
3. Cohortes A et B : cancer colorectal métastatique HER2-positif non résécable histologiquement confirmé, répondant aux critères suivants : a) non traité antérieurement par un traitement antitumoral systémique, ou le délai entre la fin de la chimiothérapie (néo)adjuvante et la récidive de la maladie > 6 mois ; b) Le séquençage des gènes montre un RAS et un BRAF de type sauvage (les résultats des tests KRAS et BRAF antérieurs des participants sont acceptables).
4. Cohorte C : cancer des voies biliaires HER2-positif non résécable confirmé histologiquement, y compris le cancer des voies biliaires intra-hépatiques ou extra-hépatiques ou le cancer de la vésicule biliaire : a) n'ayant jamais été traité par un traitement antitumoral systémique ; b) En cas de radiothérapie (néo)adjuvante antérieure, le délai entre la fin du traitement et la récidive de la maladie est > 6 mois.
5. HER-2 positif défini comme a) HER2 IHC 3+ ; b) HER2 IHC 2+ avec amplification HER2 (HER2/CEP17 > 2.0 par méthode ISH) ; c) Nombre de copies HER > 6 par séquençage de nouvelle génération à l'aide de tissu tumoral ou d'ADN tumoral circulant.
6. FEVG ≥ 50%

(9) Dans les 7 jours précédant la première administration, la fonction hépatique doit répondre aux critères suivants :

• Bilirubine totale ≤ 1,0 x LSN (≤ 1,5 x LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert ou de métastases hépatiques)
• Transaminases (ALT/AST) ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques) (10) Dans les 7 jours précédant la première administration, la fonction rénale doit être la suivante :
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) (11) Dans les 7 jours précédant la première administration, la fonction médullaire doit répondre aux critères suivants :
• Hémoglobine ≥ 90 g/L
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L

• Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH dans la plage normale ; si la TSH est anormale, la T3 libre et la T4 libre doivent se situer dans la plage normale.

  (13) Survie attendue ≥ 3 mois. (14) Les participants doivent recevoir une chimiothérapie à base de capécitabine et d'oxaliplatine sur la base d'une évaluation clinique.

  (15) Les participantes en âge de procréer ou les participants masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de 7 jours avant la première dose jusqu'à 24 semaines après la dernière dose. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose.

  (16) Les participants sont capables et désireux de se conformer au protocole d'étude, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures liées à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Sujets présentant des métastases cérébrales actives non traitées ou des métastases leptoméningées ; si les sujets ont reçu un traitement contre les métastases cérébrales et que les lésions sont stables (imagerie cérébrale stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose sans signe de lésions cérébrales nouvelles ou en expansion et sans nouveaux symptômes neurologiques ou symptômes neurologiques stables au départ), ils sont autorisé à s'inscrire.
2. Carcinome ampullaire.
3. Antécédents de traitement anticancéreux systémique pour les tumeurs métastatiques ou de participation à des essais cliniques interventionnels.
4. Dans les 14 jours précédant la première dose, le sujet nécessite un traitement continu de 7 jours de corticostéroïdes systémiques (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent d'autres corticostéroïdes) ou d'agents immunosuppresseurs ; les exceptions sont les corticostéroïdes inhalés ou appliqués localement ou les doses physiologiques de remplacement de corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénalienne. Les corticostéroïdes à court terme (≤ 7 jours) sont autorisés pour la prévention (par exemple, l'allergie aux produits de contraste) ou le traitement de maladies non auto-immunes (par exemple, les réactions d'hypersensibilité retardée causées par l'exposition à des allergènes).
5. A reçu des vaccins vivants (y compris des vaccins vivants atténués) dans les 28 jours précédant la première dose.
6. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou nécessitant une administration orale ou intraveineuse de corticostéroïdes.
7. Antécédents ou présence actuelle de maladies auto-immunes, y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le lupus érythémateux disséminé, la sarcoïdose, la granulomatose de Wegener (granulomatose avec polyangéite), la maladie de Basedow, la polyarthrite rhumatoïde, l'hypophysite, l'uvéite, l'hépatite auto-immune, la sclérodermie systémique ( sclérodermie), la thyroïdite de Hashimoto (sauf dans certaines circonstances décrites ci-dessous), la vascularite auto-immune et les troubles neurologiques auto-immuns (tels que le syndrome de Guillain-Barré). Les conditions suivantes sont exemptées : diabète de type 1, hypothyroïdie stable sous hormonothérapie substitutive (y compris l'hypothyroïdie causée par une maladie thyroïdienne auto-immune), et psoriasis ou vitiligo ne nécessitant pas de traitement systémique.
8. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exception d'un carcinome épidermoïde cutané guéri, d'un carcinome basocellulaire, d'un cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire, d'un cancer de la prostate localisé à faible risque (défini comme stade ≤T2a, score de Gleason ≤6 , et antigène spécifique de la prostate (PSA) ≤ 10 ng/mL au moment du diagnostic, et patients ayant reçu un traitement curatif sans récidive biochimique du PSA), et cancer in situ du col de l'utérus/du sein.

9. A des comorbidités non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   • Infection active par le VHB ou le VHC.
   • Les sujets avec des anticorps anti-HBsAg et/ou anti-VHC positifs lors du dépistage doivent subir un test d'ADN du VHB et/ou d'ARN du VHC. Les sujets avec ADN VHB ≤ 500 UI/mL (ou ≤ 2000 copies/mL) et/ou ARN VHC négatif peuvent être inscrits ; au cours de l'essai, l'investigateur décidera du suivi de l'ADN du VHB en fonction de la situation du sujet.
   • Infection à VIH connue ou antécédents de SIDA.
   • Tuberculose active.
   • Infection active ou utilisation systémique de médicaments antimicrobiens pendant plus d'une semaine dans les 28 jours précédant la première dose de cette étude ; fièvre inexpliquée dans les 2 semaines précédant l'administration.
   • Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle au repos ≥ 160/100 mmHg), insuffisance cardiaque symptomatique (NYHA classe II-IV), angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, ou risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'arythmie (QTc initial > 470 msec corrigé par Méthode de Fridericia, hypokaliémie difficile à corriger, syndrome du QT long, fréquence cardiaque au repos > 100 bpm avec fibrillation auriculaire ou cardiopathie valvulaire sévère).
   • Saignement actif qui ne peut être contrôlé même avec une intervention médicale.
10. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe.
11. Antécédents de réactions allergiques, d'hypersensibilité ou d'intolérance aux médicaments à base d'anticorps ; antécédents d'allergies médicamenteuses importantes (par exemple, réactions allergiques graves, hépatotoxicité à médiation immunitaire, thrombocytopénie à médiation immunitaire ou anémie).
12. Femelles gestantes et/ou allaitantes.
13. D'autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent affecter la sécurité ou l'observance du traitement médicamenteux à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, un épanchement pleural/péritonéal/péricardique modéré à important, un épanchement pleural/péritonéal/péricardique difficile à corriger, occlusion intestinale ou occlusion intestinale subaiguë, troubles psychiatriques, etc.