KN026 Plus kemoterapi med eller uden KN-046 i HER2 positiv kolorektal cancer og galdekarcinom undersøgelse: en fase Ⅱ undersøgelse

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne er i stand til at forstå informationen om informeret samtykke og underskrive samtykkeerklæringen.
2. Deltagere ≥ 18 år, uanset køn.
3. Kohorte A og B: Histologisk bekræftet inoperabel HER2-positiv metastatisk kolorektal cancer, der opfylder følgende kriterier: a) Tidligere ubehandlet med systemisk antitumorbehandling eller tiden fra (neo)adjuverende kemoterapi afsluttet til sygdomsgentagelse > 6 måneder; b) Gensekventering viser vildtype-RAS og BRAF (deltagernes tidligere KRAS- og BRAF-testresultater er acceptable).
4. Kohorte C: Histologisk bekræftet inoperabel HER2-positiv galdevejskræft, herunder intrahepatisk eller ekstrahepatisk galdevejskræft eller galdeblærecancer: a) Tidligere ubehandlet med systemisk antitumorterapi; b) Hvis der tidligere er modtaget (neo)adjuverende strålebehandling, er tiden fra behandlingsafslutning til sygdomsrecidiv > 6 måneder.
5. HER-2 positiv defineret som a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ med HER2-amplifikation (HER2/CEP17 > 2.0 ved ISH-metoden); c) HER-kopinummer > 6 ved næste generations sekventering ved hjælp af tumorvæv eller cirkulerende tumor-DNA.
6. LVEF ≥ 50 %

(9) Inden for 7 dage før den første administration skal leverfunktionen opfylde følgende kriterier:

• Total bilirubin ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN for personer med Gilberts syndrom eller levermetastaser)
• Transaminaser (ALT/ASAT) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser) (10) Inden for 7 dage før den første administration skal nyrefunktionen være som følger:
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) (11) Inden for 7 dage før den første administration skal knoglemarvsfunktionen opfylde følgende kriterier:
• Hæmoglobin ≥ 90 g/L
• Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 10^9/L

• Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH inden for normalområdet; hvis TSH er unormalt, bør fri T3 og fri T4 være inden for normalområdet.

  (13) Forventet overlevelse på ≥ 3 måneder. (14) Deltagerne skal modtage capecitabin- og oxaliplatin-kemoterapi baseret på klinisk vurdering.

  (15) Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder eller mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende effektiv prævention fra 7 dage før den første dosis til 24 uger efter den sidste dosis. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis.

  (16) Deltagerne er i stand til og villige til at overholde undersøgelsesprotokollen, behandlingsplanen, laboratorietests og andre undersøgelsesrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med ubehandlede aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser; hvis forsøgspersoner har modtaget behandling for hjernemetastaser, og læsionerne er stabile (stabil hjernebilleddannelse i mindst 4 uger før den første dosis uden tegn på nye eller forstørrede hjernelæsioner og ingen nye neurologiske symptomer eller stabile neurologiske symptomer ved baseline), er de tilladt at blive tilmeldt.
2. Ampulært karcinom.
3. Tidligere modtagelse af systemisk anticancerterapi for metastatiske tumorer eller deltagelse i interventionelle kliniske forsøg.
4. Inden for 14 dage før den første dosis kræver forsøgspersonen en kontinuerlig 7-dages behandling med systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller ækvivalent med andre kortikosteroider) eller immunsuppressive midler; undtagelser er inhalerede eller lokalt anvendte kortikosteroider eller fysiologiske erstatningsdoser af kortikosteroider for binyrebarkinsufficiens. Kortvarige (≤7 dage) kortikosteroider er tilladt til forebyggelse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinkede overfølsomhedsreaktioner forårsaget af eksponering for allergener).
5. Modtog levende vacciner (inklusive svækkede levende vacciner) inden for 28 dage før den første dosis.
6. Personer med interstitiel lungesygdom eller som kræver oral eller intravenøs administration af kortikosteroider.
7. Anamnese eller nuværende tilstedeværelse af autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til Crohns sygdom, colitis ulcerosa, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegeners granulomatose (granulomatose med polyangiitis), Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysis, uveitis, autoimmun hepatitis (systemisk hepatitis, sklerodermi), Hashimotos thyroiditis (undtagen under visse omstændigheder som beskrevet nedenfor), autoimmun vaskulitis og autoimmune neurologiske lidelser (såsom Guillain-Barre syndrom). Følgende tilstande er undtaget: type 1-diabetes, stabil hypothyroidisme ved hormonsubstitutionsbehandling (herunder hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyreoideasygdom) og psoriasis eller vitiligo, der ikke kræver systemisk behandling.
8. Anamnese med en anden malign tumor inden for 5 år før den første dosis, bortset fra helbredt hudpladecellecarcinom, basalcellecarcinom, ikke-muskelinvasiv blærekræft, lokaliseret lavrisiko prostatacancer (defineret som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 , og prostata-specifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml ved diagnose, og patienter, der modtog kurativ behandling uden PSA-biokemisk recidiv), og in situ livmoderhals-/brystkræft.

9. Har ukontrollerede komorbiditeter, herunder men ikke begrænset til følgende tilstande:

   • Aktiv HBV eller HCV-infektion.
   • Forsøgspersoner med positive HBsAg- og/eller HCV-antistoffer under screening skal gennemgå HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-test. Forsøgspersoner med HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (eller ≤ 2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA-negativ kan tilmeldes; Under forsøget vil investigator beslutte om monitorering af HBV DNA baseret på forsøgspersonens situation.
   • Kendt HIV-infektion eller historie med AIDS.
   • Aktiv tuberkulose.
   • Aktiv infektion eller systemisk brug af antimikrobielle lægemidler i mere end 1 uge inden for 28 dage før den første dosis af denne undersøgelse; uforklarlig feber inden for 2 uger før dosering.
   • Ukontrolleret hypertension (hvilende blodtryk ≥ 160/100 mmHg), symptomatisk hjertesvigt (NYHA klasse II-IV), ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder eller risiko for QTc-forlængelse eller arytmi (baseline QTc > 470 msek. Fridericia-metoden, svær at korrigere hypokaliæmi, langt QT-syndrom, hvilepuls > 100 slag/min med atrieflimren eller alvorlig hjerteklapsygdom).
   • Aktiv blødning, der ikke kan kontrolleres, selv med medicinsk indgreb.
10. Anamnese med allogen knoglemarv eller organtransplantation.
11. Anamnese med allergiske reaktioner, overfølsomhed eller intolerance over for antistofbaserede lægemidler; anamnese med betydelige lægemiddelallergier (f.eks. alvorlige allergiske reaktioner, immunmedieret hepatotoksicitet, immunmedieret trombocytopeni eller anæmi).
12. Drægtige og/eller ammende hunner.
13. Andre tilstande, der efter investigatorens opfattelse kan påvirke sikkerheden eller compliance af undersøgelsens lægemiddelbehandling, herunder men ikke begrænset til moderat til stor pleural/peritoneal/pericardial effusion, vanskelig at korrigere pleural/peritoneal/pericardial effusion, tarmobstruktion eller subakut tarmobstruktion, psykiatriske lidelser mv.