KN026 Plus kemoterápia KN-046-tal vagy anélkül a HER2-pozitív vastagbélrák és epekarcinóma vizsgálatában: Ⅱ fázisú vizsgálat

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevők képesek megérteni a beleegyező nyilatkozatot és aláírni a beleegyező nyilatkozatot.
2. 18 évesnél idősebb résztvevők, bármilyen neműek.
3. A és B kohorsz: Szövettanilag igazolt nem reszekálható HER2-pozitív metasztatikus vastag- és végbélrák, amely megfelel a következő kritériumoknak: a) Korábban nem kezelték szisztémás daganatellenes terápiával, vagy a (neo)adjuváns kemoterápia befejezésétől a betegség kiújulásáig eltelt idő > 6 hónap; b) A génszekvenálás vad típusú RAS-t és BRAF-ot mutat (a résztvevők korábbi KRAS és BRAF teszteredményei elfogadhatók).
4. C kohorsz: Szövettanilag igazolt nem reszekálható HER2-pozitív epeúti rák, beleértve az intrahepatikus vagy extrahepatikus epevezetékrákot vagy az epehólyagrákot: a) Korábban nem kezelték szisztémás daganatellenes terápiával; b) Ha korábban (neo)adjuváns sugárkezelésben részesült, a kezelés befejezésétől a betegség kiújulásáig eltelt idő több mint 6 hónap.
5. HER-2 pozitív definíció szerint a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ HER2 amplifikációval (HER2/CEP17 > 2,0 ISH módszerrel)； c) HER kópiaszám > 6 következő generációs szekvenálással tumorszövet vagy keringő tumor DNS felhasználásával.
6. LVEF ≥ 50%

(9) Az első beadást megelőző 7 napon belül a májfunkciónak meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

• Összes bilirubin ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN Gilbert-szindrómás vagy májmetasztázisos betegeknél)
• Transzaminázok (ALT/AST) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN májmetasztázisos alanyoknál) (10) Az első beadás előtt 7 napon belül a vesefunkciónak a következőnek kell lennie:
• A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva) (11) Az első beadást megelőző 7 napon belül a csontvelő-funkciónak meg kell felelnie a következő kritériumoknak:
• Hemoglobin ≥ 90 g/l
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 10^9/l

• Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH a normál tartományon belül; ha a TSH kóros, a szabad T3 és a szabad T4 a normál tartományon belül kell legyen.

  (13) A várható túlélés ≥ 3 hónap. (14) A résztvevőknek a klinikai értékelés alapján kapecitabin és oxaliplatin kemoterápiában kell részesülniük.

  (15) A fogamzóképes korú női résztvevőknek vagy a fogamzóképes korú partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek beleegyezniük kell a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába az első adag előtt 7 nappal az utolsó adag utáni 24 hétig. A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk az első adag beadása előtt 7 napon belül.

  (16) A résztvevők képesek és hajlandóak megfelelni a vizsgálati protokollnak, a kezelési tervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálattal kapcsolatos egyéb eljárásoknak.

Kizárási kritériumok:

1. Kezeletlen aktív agyi metasztázisokkal vagy leptomeningeális metasztázisokkal rendelkező alanyok; ha az alanyok agyi áttétek miatti kezelésben részesültek, és a léziók stabilak (stabil agyi képalkotás legalább 4 hétig az első adag beadása előtt, új vagy megnagyobbodó agyi elváltozások jele nélkül, és nincsenek új neurológiai tünetek vagy stabil neurológiai tünetek a kiinduláskor), beiratkozás engedélyezett.
2. Ampulláris karcinóma.
3. A kórelőzményben részesült bármilyen szisztémás rákellenes kezelésben áttétes daganatok miatt, vagy részt vett intervenciós klinikai vizsgálatokban.
4. Az első adag beadása előtt 14 napon belül az alanynak folyamatos, 7 napos szisztémás kortikoszteroid (≥10 mg/nap prednizon vagy más kortikoszteroidokkal egyenértékű) vagy immunszuppresszív szerek kezelése szükséges; kivételt képeznek az inhalációs vagy lokálisan alkalmazott kortikoszteroidok vagy a kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai mellékvese-elégtelenség esetén. A rövid távú (≤7 napos) kortikoszteroidok megelőzése (például kontrasztfesték-allergia) vagy nem autoimmun állapotok (pl. allergéneknek való kitettség által okozott késleltetett túlérzékenységi reakciók) kezelésére megengedettek.
5. Élő vakcinákat kapott (beleértve az attenuált élő vakcinákat is) az első adag beadása előtt 28 napon belül.
6. Intersticiális tüdőbetegségben szenvedő, vagy orális vagy intravénás kortikoszteroid-kezelést igénylő alanyok.
7. Autoimmun betegségek anamnézisben vagy jelenlegi jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan a Crohn-betegséget, colitis ulcerosa, szisztémás lupus erythematosus, sarcoidosis, Wegener-granulomatosis (granulomatosis polyangiitissel), Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, autoimmun hepatitis, szisztémás sclerosis scleroderma), Hashimoto-féle pajzsmirigygyulladás (az alább vázolt bizonyos körülmények kivételével), autoimmun vasculitis és autoimmun neurológiai rendellenességek (például Guillain-Barre szindróma). A következő állapotok mentesülnek: 1-es típusú cukorbetegség, stabil pajzsmirigy-alulműködés hormonpótló terápia mellett (beleértve az autoimmun pajzsmirigybetegség által okozott hypothyreosis), valamint a szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy vitiligo.
8. Más rosszindulatú daganat az anamnézisben az első adag beadása előtti 5 éven belül, kivéve a gyógyult bőrlaphámrák, bazálissejtes karcinóma, nem izom-invazív hólyagrák, lokalizált, alacsony kockázatú prosztatarák (definíció szerint stádium ≤T2a, Gleason pontszám ≤6 , és prosztata-specifikus antigén (PSA) ≤10 ng/ml a diagnóziskor, valamint a PSA biokémiai kiújulása nélkül gyógyító kezelésben részesült betegek, valamint in situ méhnyak-/emlőrák.

9. Ellenőrizetlen társbetegségei vannak, beleértve, de nem kizárólagosan a következő állapotokat:

   • Aktív HBV vagy HCV fertőzés.
   • A szűrés során pozitív HBsAg- és/vagy HCV-antitestekkel rendelkező alanyoknál HBV DNS- és/vagy HCV-RNS-tesztet kell végezni. A HBV DNS-sel ≤ 500 NE/ml (vagy ≤ 2000 kópia/ml) és/vagy HCV RNS-negatív alanyok jelentkezhetnek; a vizsgálat során a vizsgáló dönt a HBV DNS monitorozásáról az alany helyzete alapján.
   • Ismert HIV-fertőzés vagy AIDS kórtörténetében.
   • Aktív tuberkulózis.
   • Aktív fertőzés vagy antimikrobiális gyógyszerek szisztémás alkalmazása több mint 1 hétig a vizsgálat első adagja előtti 28 napon belül; megmagyarázhatatlan láz az adagolás előtti 2 héten belül.
   • Nem kontrollált magas vérnyomás (nyugalmi vérnyomás ≥ 160/100 Hgmm), tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA II-IV. osztály), instabil angina vagy szívizominfarktus az elmúlt 6 hónapban, vagy a QTc-megnyúlás vagy aritmia kockázata (kiindulási QTc > 470 msec korrigált Fridericia-módszer, nehezen korrigálható hypokalaemia, hosszú QT-szindróma, nyugalmi pulzusszám > 100 bpm pitvarfibrillációval vagy súlyos szívbillentyű-betegség).
   • Aktív vérzés, amely orvosi beavatkozással sem szabályozható.
10. Allogén csontvelő- vagy szervátültetés anamnézisében.
11. Az anamnézisben szereplő allergiás reakciók, túlérzékenység vagy intolerancia az antitest-alapú gyógyszerekkel szemben; jelentős gyógyszerallergia anamnézisében (pl. súlyos allergiás reakciók, immunmediált hepatotoxicitás, immunmediált thrombocytopenia vagy vérszegénység).
12. Terhes és/vagy szoptató nőstények.
13. Egyéb állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgált gyógyszeres kezelés biztonságosságát vagy megfelelőségét, ideértve, de nem kizárólagosan, a közepestől a nagy terjedelmű pleurális/peritoneális/perikardiális folyadékgyülem, a nehezen korrigálható pleurális/peritoneális/perikardiális folyadékgyülem, bélelzáródás vagy szubakut bélelzáródás, pszichiátriai rendellenességek stb.