KN026 Plus kemoterapi med eller utan KN-046 i HER2 positiv kolorektal cancer och gallkarcinomstudie: en fas Ⅱ studie

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna kan förstå informationen om informerat samtycke och underteckna formuläret för informerat samtycke.
2. Deltagare ≥ 18 år, oavsett kön.
3. Kohorter A och B: Histologiskt bekräftad inoperabel HER2-positiv metastaserad kolorektal cancer, som uppfyller följande kriterier: a) Tidigare obehandlad med systemisk antitumörterapi, eller tiden från (neo)adjuvant kemoterapi avslutad till sjukdomsåterfall > 6 månader; b) Gensekvensering visar vildtyps-RAS och BRAF (deltagarnas tidigare KRAS- och BRAF-testresultat är acceptabla).
4. Kohort C: Histologiskt bekräftad inoperabel HER2-positiv gallvägscancer, inklusive intrahepatisk eller extrahepatisk gallvägscancer eller gallblåscancer: a) Tidigare obehandlad med systemisk antitumörterapi; b) Om tidigare fått (neo)adjuvant strålbehandling är tiden från avslutad behandling till återfall av sjukdom > 6 månader.
5. HER-2-positiv definierad som a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ med HER2-amplifiering (HER2/CEP17 > 2,0 med ISH-metoden); c) HER-kopiatal > 6 genom nästa generations sekvensering med användning av tumörvävnad eller cirkulerande tumör-DNA.
6. LVEF ≥ 50 %

(9) Inom 7 dagar före den första administreringen bör leverfunktionen uppfylla följande kriterier:

• Totalt bilirubin ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN för patienter med Gilberts syndrom eller levermetastaser)
• Transaminaser (ALT/ASAT) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN för patienter med levermetastaser) (10) Inom 7 dagar före den första administreringen bör njurfunktionen vara enligt följande:
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Kreatininclearance ≥ 60 ml/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln) (11) Inom 7 dagar före den första administreringen bör benmärgsfunktionen uppfylla följande kriterier:
• Hemoglobin ≥ 90 g/L
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L

• Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH inom normalområdet; om TSH är onormalt bör fritt T3 och fritt T4 ligga inom det normala intervallet.

  (13) Förväntad överlevnad på ≥ 3 månader. (14) Deltagarna måste få kemoterapi med capecitabin och oxaliplatin baserad på klinisk bedömning.

  (15) Kvinnliga deltagare i fertil ålder eller manliga deltagare med partners i fertil ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmetod från 7 dagar före den första dosen till 24 veckor efter den sista dosen. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen.

  (16) Deltagarna är kapabla och villiga att följa studieprotokollet, behandlingsplanen, laboratorietester och andra studierelaterade procedurer.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med obehandlade aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser; om försökspersoner har fått behandling för hjärnmetastaser och lesionerna är stabila (stabil hjärnavbildning i minst 4 veckor före den första dosen utan tecken på nya eller förstorande hjärnskador och inga nya neurologiska symtom eller stabila neurologiska symtom vid baslinjen), är de får skrivas in.
2. Ampulärt karcinom.
3. Tidigare anamnes på att ha fått någon systemisk anticancerterapi för metastaserande tumörer eller deltagande i interventionella kliniska prövningar.
4. Inom 14 dagar före den första dosen behöver patienten en kontinuerlig 7-dagarsbehandling av systemiska kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller motsvarande andra kortikosteroider) eller immunsuppressiva medel; undantag är inhalerade eller lokalt applicerade kortikosteroider eller fysiologiska ersättningsdoser av kortikosteroider för binjurebarksvikt. Kortvariga (≤7 dagar) kortikosteroider är tillåtna för förebyggande (t.ex. kontrastfärgsallergi) eller behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjda överkänslighetsreaktioner orsakade av exponering för allergener).
5. Fick levande vaccin (inklusive försvagade levande vacciner) inom 28 dagar före den första dosen.
6. Patienter med interstitiell lungsjukdom eller som kräver oral eller intravenös administrering av kortikosteroider.
7. Historik eller nuvarande förekomst av autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till Crohns sjukdom, ulcerös kolit, systemisk lupus erythematosus, sarkoidos, Wegeners granulomatos (granulomatos med polyangiit), Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveitis, autoimmun hepatit (systemisk hepatit) sklerodermi), Hashimotos tyreoidit (förutom under vissa omständigheter som beskrivs nedan), autoimmun vaskulit och autoimmuna neurologiska störningar (såsom Guillain-Barres syndrom). Följande tillstånd är undantagna: diabetes typ 1, stabil hypotyreos vid hormonbehandling (inklusive hypotyreos orsakad av autoimmun sköldkörtelsjukdom) och psoriasis eller vitiligo som inte kräver systemisk behandling.
8. En annan malign tumör i anamnesen inom 5 år före den första dosen, förutom botade skivepitelcancer i huden, basalcellscancer, icke-muskelinvasiv blåscancer, lokaliserad lågrisk prostatacancer (definierad som stadium ≤T2a, Gleason-poäng ≤6 , och prostataspecifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml vid diagnos, och patienter som fick botande behandling utan PSA-biokemiskt återfall), och in situ livmoderhalscancer/bröstcancer.

9. Har okontrollerade komorbiditeter, inklusive men inte begränsat till följande tillstånd:

   • Aktiv HBV eller HCV-infektion.
   • Försökspersoner med positiva HBsAg- och/eller HCV-antikroppar under screening måste genomgå HBV-DNA- och/eller HCV-RNA-testning. Försökspersoner med HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (eller ≤ 2000 kopior/ml) och/eller HCV-RNA-negativ kan inskrivas; under rättegången kommer utredaren att besluta om övervakning av HBV-DNA baserat på försökspersonens situation.
   • Känd HIV-infektion eller historia av AIDS.
   • Aktiv tuberkulos.
   • Aktiv infektion eller systemisk användning av antimikrobiella läkemedel i mer än 1 vecka inom 28 dagar före den första dosen av denna studie; oförklarlig feber inom 2 veckor före dosering.
   • Okontrollerad hypertoni (vilotryck ≥ 160/100 mmHg), symtomatisk hjärtsvikt (NYHA klass II-IV), instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna, eller risk för QTc-förlängning eller arytmi (baslinje QTc > 470 msek korrigerad med Fridericia-metoden, svårkorrigerad hypokalemi, långt QT-syndrom, vilopuls > 100 slag/min med förmaksflimmer eller svår hjärtklaffsjukdom).
   • Aktiv blödning som inte kan kontrolleras även med medicinsk intervention.
10. Historik av allogen benmärgs- eller organtransplantation.
11. Anamnes med allergiska reaktioner, överkänslighet eller intolerans mot antikroppsbaserade läkemedel; historia av betydande läkemedelsallergier (t.ex. allvarliga allergiska reaktioner, immunmedierad levertoxicitet, immunmedierad trombocytopeni eller anemi).
12. Dräktiga och/eller ammande kvinnor.
13. Andra tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan påverka säkerheten eller överensstämmelsen med studieläkemedelsbehandlingen, inklusive men inte begränsat till måttlig till stor pleural/peritoneal/perikardiell utgjutning, svårkorrigerad pleural/peritoneal/perikardiell utgjutning, tarmobstruktion eller subakut tarmobstruktion, psykiatriska störningar m.m.