KN026 Plus kjemoterapi med eller uten KN-046 i HER2 positiv kolorektal kreft og gallekarsinomstudie: en fase Ⅱ-studie

Inklusjonskriterier:

1. Deltakerne er i stand til å forstå informasjonen om informert samtykke og signere skjemaet for informert samtykke.
2. Deltakere ≥ 18 år, uansett kjønn.
3. Kohorter A og B: Histologisk bekreftet inoperabel HER2-positiv metastatisk tykktarmskreft, som oppfyller følgende kriterier: a) Tidligere ubehandlet med systemisk antitumorterapi, eller tiden fra (neo)adjuvant kjemoterapi fullført til sykdomsresidiv > 6 måneder; b) Gensekvensering viser villtype RAS og BRAF (deltakernes tidligere KRAS- og BRAF-testresultater er akseptable).
4. Kohort C: Histologisk bekreftet inoperabel HER2-positiv galleveiskreft, inkludert intrahepatisk eller ekstrahepatisk galleveiskreft eller galleblærekreft: a) Tidligere ubehandlet med systemisk antitumorterapi; b) Ved tidligere mottatt (neo)adjuvant strålebehandling er tiden fra avsluttet behandling til tilbakefall av sykdom > 6 måneder.
5. HER-2 positiv definert som a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ med HER2-amplifikasjon (HER2/CEP17 > 2.0 ved ISH-metoden); c) HER-kopinummer > 6 ved neste generasjons sekvensering ved bruk av tumorvev eller sirkulerende tumor-DNA.
6. LVEF ≥ 50 %

(9) Innen 7 dager før første administrasjon skal leverfunksjonen oppfylle følgende kriterier:

• Totalt bilirubin ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN for personer med Gilberts syndrom eller levermetastaser)
• Transaminaser (ALT/AST) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser) (10) Innen 7 dager før første administrasjon bør nyrefunksjonen være som følger:
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Kreatininclearance ≥ 60 mL/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) (11) Innen 7 dager før første administrasjon skal benmargsfunksjonen oppfylle følgende kriterier:
• Hemoglobin ≥ 90 g/L
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 10^9/L

• Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH innenfor normalområdet; hvis TSH er unormalt, bør fritt T3 og fritt T4 være innenfor normalområdet.

  (13) Forventet overlevelse på ≥ 3 måneder. (14) Deltakerne må motta kjemoterapi med kapecitabin og oksaliplatin basert på klinisk vurdering.

  (15) Kvinnelige deltakere i fertil alder eller mannlige deltakere med partnere i fertil alder må samtykke i å bruke effektiv prevensjon fra 7 dager før første dose til 24 uker etter siste dose. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose.

  (16) Deltakerne er i stand til og villige til å overholde studieprotokollen, behandlingsplanen, laboratorietester og andre studierelaterte prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer med ubehandlede aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser; hvis forsøkspersoner har mottatt behandling for hjernemetastaser og lesjonene er stabile (stabil hjerneavbildning i minst 4 uker før første dose uten tegn på nye eller forstørrede hjernelesjoner og ingen nye nevrologiske symptomer eller stabile nevrologiske symptomer ved baseline), er de lov til å bli påmeldt.
2. Ampulært karsinom.
3. Tidligere historie med å ha mottatt systemisk kreftbehandling for metastatiske svulster eller deltakelse i intervensjonelle kliniske studier.
4. Innen 14 dager før den første dosen krever pasienten en kontinuerlig 7-dagers behandling med systemiske kortikosteroider (≥10 mg/dag prednison eller tilsvarende andre kortikosteroider) eller immunsuppressive midler; unntak er inhalerte eller lokalt påførte kortikosteroider eller fysiologiske erstatningsdoser av kortikosteroider for binyrebarksvikt. Kortvarige (≤7 dager) kortikosteroider er tillatt for forebygging (f.eks. kontrastfargeallergi) eller behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinkede overfølsomhetsreaksjoner forårsaket av eksponering for allergener).
5. Fikk levende vaksiner (inkludert svekkede levende vaksiner) innen 28 dager før første dose.
6. Personer med interstitiell lungesykdom eller som trenger oral eller intravenøs administrering av kortikosteroider.
7. Anamnese eller nåværende tilstedeværelse av autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose, Wegeners granulomatose (granulomatose med polyangiitt), Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, autoimmun hepatitt, systemisk hepatitt sklerodermi), Hashimotos tyreoiditt (bortsett fra under visse omstendigheter som skissert nedenfor), autoimmun vaskulitt og autoimmune nevrologiske lidelser (som Guillain-Barre syndrom). Følgende tilstander er unntatt: diabetes type 1, stabil hypotyreose ved hormonbehandling (inkludert hypotyreose forårsaket av autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom), og psoriasis eller vitiligo som ikke krever systemisk behandling.
8. Anamnese med en annen ondartet svulst innen 5 år før første dose, bortsett fra kurert plateepitelkarsinom i huden, basalcellekarsinom, ikke-muskelinvasiv blærekreft, lokalisert lavrisiko prostatakreft (definert som stadium ≤T2a, Gleason-score ≤6 , og prostataspesifikt antigen (PSA) ≤10 ng/ml ved diagnose, og pasienter som fikk kurativ behandling uten PSA-biokjemisk tilbakefall), og in situ livmorhals-/brystkreft.

9. Har ukontrollerte komorbiditeter, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   • Aktiv HBV eller HCV-infeksjon.
   • Personer med positive HBsAg- og/eller HCV-antistoffer under screening må gjennomgå HBV-DNA- og/eller HCV-RNA-testing. Personer med HBV-DNA ≤ 500 IE/ml (eller ≤ 2000 kopier/ml) og/eller HCV-RNA-negativ kan registreres; under rettssaken vil etterforskeren ta stilling til overvåking av HBV-DNA basert på forsøkspersonens situasjon.
   • Kjent HIV-infeksjon eller historie med AIDS.
   • Aktiv tuberkulose.
   • Aktiv infeksjon eller systemisk bruk av antimikrobielle legemidler i mer enn 1 uke innen 28 dager før den første dosen av denne studien; uforklarlig feber innen 2 uker før dosering.
   • Ukontrollert hypertensjon (hvilende blodtrykk ≥ 160/100 mmHg), symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II-IV), ustabil angina eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, eller risiko for QTc-forlengelse eller arytmi (baseline QTc > 470 msek korrigert med Fridericia-metoden, vanskelig å korrigere hypokalemi, langt QT-syndrom, hvilepuls > 100 bpm med atrieflimmer, eller alvorlig hjerteklaffsykdom).
   • Aktiv blødning som ikke kan kontrolleres selv med medisinsk intervensjon.
10. Anamnese med allogen benmarg eller organtransplantasjon.
11. Anamnese med allergiske reaksjoner, overfølsomhet eller intoleranse overfor antistoffbaserte legemidler; historie med betydelige legemiddelallergier (f.eks. alvorlige allergiske reaksjoner, immunmediert levertoksisitet, immunmediert trombocytopeni eller anemi).
12. Drektige og/eller ammende kvinner.
13. Andre tilstander som, etter etterforskerens oppfatning, kan påvirke sikkerheten eller etterlevelsen av studiemedikamentbehandlingen, inkludert, men ikke begrenset til, moderat til stor pleural/peritoneal/perikardiell effusjon, vanskelig å korrigere pleural/peritoneal/perikardiell effusjon, tarmobstruksjon eller subakutt tarmobstruksjon, psykiatriske lidelser o.l.