Chemoterapie KN026 Plus s nebo bez KN-046 ve studii HER2 pozitivního kolorektálního karcinomu a biliárního karcinomu: Fázová Ⅱ studie

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci jsou schopni porozumět informacím o informovaném souhlasu a podepsat formulář informovaného souhlasu.
2. Účastníci ≥ 18 let, jakéhokoli pohlaví.
3. Skupiny A a B: Histologicky potvrzený neresekabilní HER2-pozitivní metastatický kolorektální karcinom splňující následující kritéria: a) Dříve neléčený systémovou protinádorovou terapií nebo doba od ukončení (neo)adjuvantní chemoterapie do recidivy onemocnění > 6 měsíců; b) Genové sekvenování ukazuje divoký typ RAS a BRAF (výsledky předchozích testů KRAS a BRAF účastníků jsou přijatelné).
4. Kohorta C: Histologicky potvrzený neresekabilní HER2-pozitivní karcinom žlučových cest, včetně intrahepatálního nebo extrahepatálního karcinomu žlučovodů nebo karcinomu žlučníku: a) Dříve neléčený systémovou protinádorovou terapií; b) Pokud byl dříve léčen (neo)adjuvantní radioterapií, je doba od ukončení léčby do recidivy onemocnění > 6 měsíců.
5. HER-2 pozitivní definovaný jako a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ s amplifikací HER2 (HER2/CEP17 > 2,0 metodou ISH)； c) Počet kopií HER > 6 sekvenováním nové generace pomocí nádorové tkáně nebo cirkulující nádorové DNA.
6. LVEF ≥ 50 %

(9) Do 7 dnů před prvním podáním by funkce jater měla splňovat následující kritéria:

• Celkový bilirubin ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem nebo jaterními metastázami)
• Transaminázy (ALT/AST) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami) (10) Během 7 dnů před prvním podáním by funkce ledvin měla být následující:
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) (11) Během 7 dnů před prvním podáním by funkce kostní dřeně měla splňovat následující kritéria:
• Hemoglobin ≥ 90 g/l
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 10^9/l

• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (12) TSH v normálním rozmezí; pokud je TSH abnormální, volný T3 a volný T4 by měly být v normálním rozmezí.

  (13) Očekávané přežití ≥ 3 měsíce. (14) Účastníci musí dostávat chemoterapii kapecitabinem a oxaliplatinou na základě klinického posouzení.

  (15) Účastníci ve fertilním věku nebo účastníci mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od 7 dnů před první dávkou do 24 týdnů po poslední dávce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou.

  (16) Účastníci jsou schopni a ochotni dodržovat protokol studie, plán léčby, laboratorní testy a další postupy související se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty s neléčenými aktivními metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastázami; pokud subjekty podstoupily léčbu mozkových metastáz a léze jsou stabilní (stabilní zobrazení mozku po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou bez známek nových nebo zvětšujících se lézí mozku a bez nových neurologických příznaků nebo stabilních neurologických příznaků na začátku studie), jsou povoleno se zapsat.
2. Ampulární karcinom.
3. Předchozí anamnéza jakékoli systémové protinádorové léčby metastatických nádorů nebo účast v intervenčních klinických studiích.
4. Během 14 dnů před první dávkou subjekt vyžaduje nepřetržitou 7denní léčbu systémovými kortikosteroidy (≥10 mg/den prednison nebo ekvivalent jiných kortikosteroidů) nebo imunosupresivními látkami; výjimkou jsou inhalační nebo lokálně aplikované kortikosteroidy nebo fyziologické substituční dávky kortikosteroidů při adrenální insuficienci. Krátkodobé (≤7 dní) kortikosteroidy jsou povoleny pro prevenci (např. alergie na kontrastní barviva) nebo léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené expozicí alergenům).
5. Obdržené živé vakcíny (včetně oslabených živých vakcín) během 28 dnů před první dávkou.
6. Subjekty s intersticiálním onemocněním plic nebo vyžadující orální nebo intravenózní podávání kortikosteroidů.
7. Anamnéza nebo současná přítomnost autoimunitních onemocnění, včetně Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, systémového lupus erythematodes, sarkoidózy, Wegenerovy granulomatózy (granulomatózy s polyangiitidou), Gravesovy choroby, revmatoidní artritidy, hypofyzitida, uveitida, autoimunitní hepatitida, systémová skleróza sklerodermie), Hashimotova tyreoiditida (s výjimkou určitých okolností, jak je uvedeno níže), autoimunitní vaskulitida a autoimunitní neurologické poruchy (jako je Guillain-Barreův syndrom). Výjimkou jsou následující stavy: diabetes 1. typu, stabilní hypotyreóza při hormonální substituční léčbě (včetně hypotyreózy způsobené autoimunitním onemocněním štítné žlázy) a psoriáza nebo vitiligo nevyžadující systémovou léčbu.
8. Anamnéza jiného maligního nádoru během 5 let před první dávkou, s výjimkou vyléčeného spinocelulárního karcinomu kůže, bazaliomu, neinvazivního karcinomu močového měchýře, lokalizovaného karcinomu prostaty s nízkým rizikem (definováno jako stadium ≤T2a, Gleasonovo skóre ≤6 a prostatický specifický antigen (PSA) ≤10 ng/ml při diagnóze a pacienti, kteří podstoupili kurativní léčbu bez biochemické recidivy PSA) a in situ karcinom děložního čípku/prsu.

9. Má nekontrolované komorbidity, včetně, ale bez omezení na následující stavy:

   • Aktivní infekce HBV nebo HCV.
   • Subjekty s pozitivními HBsAg a/nebo HCV protilátkami během screeningu musí podstoupit testování HBV DNA a/nebo HCV RNA. Mohou být zařazeni jedinci s HBV DNA ≤ 500 IU/ml (nebo ≤ 2000 kopií/ml) a/nebo HCV RNA negativní; během hodnocení zkoušející rozhodne o sledování HBV DNA na základě situace subjektu.
   • Známá infekce HIV nebo historie AIDS.
   • Aktivní tuberkulóza.
   • Aktivní infekce nebo systémové užívání antimikrobiálních léků po dobu delší než 1 týden během 28 dnů před první dávkou této studie; nevysvětlitelná horečka během 2 týdnů před podáním dávky.
   • Nekontrolovaná hypertenze (klidový krevní tlak ≥ 160/100 mmHg), symptomatické srdeční selhání (NYHA třída II-IV), nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců nebo riziko prodloužení QTc intervalu nebo arytmie (základní QTc > 470 ms, korigováno Fridericia metoda, obtížně korigovatelná hypokalémie, syndrom dlouhého QT intervalu, klidová srdeční frekvence > 100 tepů za minutu s fibrilací síní nebo závažná chlopenní choroba).
   • Aktivní krvácení, které nelze kontrolovat ani lékařským zásahem.
10. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů v anamnéze.
11. Anamnéza alergických reakcí, přecitlivělosti nebo nesnášenlivosti léků na bázi protilátek; anamnéza významných lékových alergií (např. závažné alergické reakce, imunitně zprostředkovaná hepatotoxicita, imunitně zprostředkovaná trombocytopenie nebo anémie).
12. Březí a/nebo kojící samice.
13. Další stavy, které podle názoru zkoušejícího mohou ovlivnit bezpečnost nebo soulad léčby studovaným lékem, včetně, ale bez omezení, středního až velkého pleurálního/peritoneálního/perikardiálního výpotku, obtížně korigovatelného pleurálního/peritoneálního/perikardiálního výpotku, střevní obstrukce nebo subakutní střevní obstrukce, psychiatrické poruchy atd.