KN026 Plus Chemioterapia z lub bez KN-046 w badaniu HER2-dodatniego raka jelita grubego i raka dróg żółciowych: badanie fazy Ⅱ

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy są w stanie zrozumieć informacje dotyczące świadomej zgody i podpisać formularz świadomej zgody.
2. Uczestnicy ≥ 18 lat, dowolnej płci.
3. Kohorty A i B: Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny HER2-dodatni przerzutowy rak jelita grubego, spełniający następujące kryteria: a) wcześniej nieleczony ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową lub czas od zakończenia (neo)adjuwantowej chemioterapii do nawrotu choroby > 6 miesięcy; b) Sekwencjonowanie genów wykazuje RAS i BRAF typu dzikiego (poprzednie wyniki testów KRAS i BRAF uczestników są akceptowalne).
4. Kohorta C: Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny HER2-dodatni rak dróg żółciowych, w tym rak wewnątrzwątrobowych lub zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych lub rak pęcherzyka żółciowego: a) wcześniej nieleczeni ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową; b) W przypadku wcześniejszej radioterapii (neo)adjuwantowej czas od zakończenia leczenia do nawrotu choroby wynosi > 6 miesięcy.
5. HER-2 dodatni zdefiniowany jako a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ z amplifikacją HER2 (HER2/CEP17 > 2,0 metodą ISH); c) liczba kopii HER > 6 metodą sekwencjonowania nowej generacji przy użyciu tkanki guza lub krążącego DNA guza.
6. LVEF ≥ 50%

(9) W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem czynność wątroby powinna spełniać następujące kryteria:

• Bilirubina całkowita ≤ 1,0 x GGN (≤ 1,5 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta lub przerzutami do wątroby)
• Transaminazy (ALT/AST) ≤ 1,5 x GGN (≤ 3 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby) (10) W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem czynność nerek powinna być następująca:
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) (11) W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem czynność szpiku kostnego powinna spełniać następujące kryteria:
• Hemoglobina ≥ 90 g/l
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 10^9/l

• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH w normie; jeśli TSH jest nieprawidłowe, wolne T3 i wolne T4 powinny mieścić się w normalnym zakresie.

  (13) Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące. (14) Uczestnicy muszą otrzymywać chemioterapię według schematu kapecytabiny i oksaliplatyny na podstawie oceny klinicznej.

  (15) Uczestniczki w wieku rozrodczym lub uczestnicy płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od 7 dni przed podaniem pierwszej dawki do 24 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.

  (16) Uczestnicy są zdolni i chętni do przestrzegania protokołu badania, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Osoby z nieleczonymi aktywnymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych; jeśli pacjenci byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu i zmiany są stabilne (stabilne obrazowanie mózgu przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki bez oznak nowych lub powiększających się zmian w mózgu i bez nowych objawów neurologicznych lub stabilnych objawów neurologicznych na początku badania), są oni dopuszczony do wpisu.
2. Rak ampułkowy.
3. Wcześniejsza historia otrzymywania jakiejkolwiek ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej guzów przerzutowych lub udział w interwencyjnych badaniach klinicznych.
4. W ciągu 14 dni przed pierwszą dawką pacjent wymaga ciągłego 7-dniowego leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (≥10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednikiem innych kortykosteroidów) lub lekami immunosupresyjnymi; wyjątkami są wziewne lub stosowane miejscowo kortykosteroidy lub fizjologiczne dawki zastępcze kortykosteroidów w przypadku niewydolności kory nadnerczy. Krótkotrwałe (≤7 dni) kortykosteroidy są dozwolone w profilaktyce (np. alergii na środek kontrastowy) lub leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. opóźnione reakcje nadwrażliwości spowodowane ekspozycją na alergeny).
5. Otrzymał żywe szczepionki (w tym atenuowane żywe szczepionki) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
6. Osoby ze śródmiąższową chorobą płuc lub wymagające doustnego lub dożylnego podania kortykosteroidów.
7. Historia lub obecna obecność chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, tocznia rumieniowatego układowego, sarkoidozy, ziarniniakowatości Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń), choroby Gravesa-Basedowa, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia przysadki mózgowej, zapalenia błony naczyniowej oka, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, twardziny układowej ( twardzina skóry), zapalenie tarczycy Hashimoto (z wyjątkiem pewnych okoliczności opisanych poniżej), autoimmunologiczne zapalenie naczyń i autoimmunologiczne zaburzenia neurologiczne (takie jak zespół Guillain-Barre). Wyjątkiem są: cukrzyca typu 1, stabilna niedoczynność tarczycy w trakcie hormonalnej terapii zastępczej (w tym niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologiczną chorobą tarczycy), łuszczyca lub bielactwo niewymagające leczenia ogólnoustrojowego.
8. Występowanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem wyleczonego raka płaskonabłonkowego skóry, raka podstawnokomórkowego, nienaciekającego mięśniówki raka pęcherza moczowego, miejscowego raka gruczołu krokowego niskiego ryzyka (definiowanego jako stopień zaawansowania ≤T2a, wynik w skali Gleasona ≤6 i antygenem swoistym dla gruczołu krokowego (PSA) ≤10 ng/ml w chwili rozpoznania oraz u pacjentów, którzy otrzymali leczenie lecznicze bez nawrotów biochemicznych PSA) oraz raka szyjki macicy/piersi in situ.

9. Ma niekontrolowane choroby współistniejące, w tym między innymi następujące warunki:

   • Aktywne zakażenie HBV lub HCV.
   • Osoby z dodatnim wynikiem badania przesiewowego na przeciwciała HBsAg i/lub HCV muszą przejść badanie HBV DNA i/lub HCV RNA. Pacjenci z HBV DNA ≤ 500 IU/ml (lub ≤ 2000 kopii/ml) i/lub HCV RNA mogą zostać włączeni do badania; podczas badania badacz podejmie decyzję o monitorowaniu HBV DNA w oparciu o sytuację badanego.
   • Znane zakażenie wirusem HIV lub historia AIDS.
   • Aktywna gruźlica.
   • Aktywna infekcja lub ogólnoustrojowe stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych przez ponad 1 tydzień w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki w tym badaniu; niewyjaśniona gorączka w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki.
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie spoczynkowe ≥ 160/100 mmHg), objawowa niewydolność serca (klasa II-IV według NYHA), niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub arytmii (wyjściowy odstęp QTc > 470 ms skorygowany o metoda Fridericia, trudna do skorygowania hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT, tętno spoczynkowe > 100 uderzeń na minutę z migotaniem przedsionków lub ciężka wada zastawkowa serca).
   • Aktywne krwawienie, którego nie można opanować nawet za pomocą interwencji medycznej.
10. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu.
11. Historia reakcji alergicznych, nadwrażliwości lub nietolerancji na leki oparte na przeciwciałach; historia znaczących alergii na leki (np. ciężkie reakcje alergiczne, hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym, małopłytkowość o podłożu immunologicznym lub niedokrwistość).
12. Samice w ciąży i/lub karmiące.
13. Inne stany, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność leczenia badanym lekiem, w tym między innymi umiarkowany lub duży wysięk opłucnowy/otrzewnowy/osierdziowy, trudny do skorygowania wysięk opłucnowy/otrzewnowy/osierdziowy, niedrożność jelit lub podostra niedrożność jelit, zaburzenia psychiczne itp.