Chemioterapia KN026 Plus con o senza KN-046 nello studio HER2 positivo sul cancro del colon-retto e sul carcinoma biliare: uno studio di fase Ⅱ

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti sono in grado di comprendere le informazioni sul consenso informato e firmare il modulo di consenso informato.
2. Partecipanti ≥ 18 anni, di qualsiasi genere.
3. Coorti A e B: carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo non resecabile, confermato istologicamente, che soddisfa i seguenti criteri: a) Precedentemente non trattato con terapia antitumorale sistemica o tempo dal completamento della chemioterapia (neo)adiuvante alla recidiva della malattia > 6 mesi; b) Il sequenziamento genico mostra RAS e BRAF wild-type (i precedenti test KRAS e BRAF dei partecipanti sono accettabili).
4. Coorte C: cancro del tratto biliare HER2-positivo non resecabile confermato istologicamente, incluso cancro del dotto biliare intraepatico o extraepatico o cancro della cistifellea: a) precedentemente non trattato con terapia antitumorale sistemica; b) In caso di precedente radioterapia (neo)adiuvante, il tempo dal completamento del trattamento alla recidiva della malattia è > 6 mesi.
5. HER-2 positivo definito come a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ con amplificazione HER2 (HER2/CEP17 > 2.0 con metodo ISH)； c) Numero di copie HER > 6 mediante sequenziamento di nuova generazione utilizzando tessuto tumorale o DNA tumorale circolante.
6. LVEF ≥ 50%

(9) Entro 7 giorni prima della prima somministrazione, la funzionalità epatica deve soddisfare i seguenti criteri:

• Bilirubina totale ≤ 1,0 x ULN (≤ 1,5 x ULN per soggetti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche)
• Transaminasi (ALT/AST) ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN per soggetti con metastasi epatiche) (10) Entro 7 giorni prima della prima somministrazione, la funzionalità renale deve essere la seguente:
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• Clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (11) Entro 7 giorni prima della prima somministrazione, la funzionalità del midollo osseo deve soddisfare i seguenti criteri:
• Emoglobina ≥ 90 g/L
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L

• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH entro il range normale; se il TSH è anormale, il T3 libero e il T4 libero dovrebbero rientrare nel range di normalità.

  (13) Sopravvivenza attesa di ≥ 3 mesi. (14) I partecipanti devono ricevere la chemioterapia del regime di capecitabina e oxaliplatino sulla base della valutazione clinica.

  (15) Le partecipanti di sesso femminile in età fertile o i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace da 7 giorni prima della prima dose fino a 24 settimane dopo l'ultima dose. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose.

  (16) I partecipanti sono in grado e disposti a rispettare il protocollo dello studio, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con metastasi cerebrali attive non trattate o metastasi leptomeningee; se i soggetti hanno ricevuto un trattamento per le metastasi cerebrali e le lesioni sono stabili (imaging cerebrale stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose senza evidenza di lesioni cerebrali nuove o ingrandite e nessun nuovo sintomo neurologico o sintomi neurologici stabili al basale), sono consentito l'iscrizione.
2. Carcinoma ampollare.
3. Storia precedente di ricezione di qualsiasi terapia antitumorale sistemica per tumori metastatici o partecipazione a studi clinici interventistici.
4. Entro 14 giorni prima della prima dose, il soggetto richiede un trattamento continuo di 7 giorni con corticosteroidi sistemici (≥10 mg/die di prednisone o equivalente di altri corticosteroidi) o agenti immunosoppressori; le eccezioni sono i corticosteroidi inalati o applicati localmente o le dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica. I corticosteroidi a breve termine (≤7 giorni) sono consentiti per la prevenzione (ad esempio, allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad esempio, reazioni di ipersensibilità ritardata causate dall'esposizione ad allergeni).
5. Ricevuti vaccini vivi (compresi i vaccini vivi attenuati) entro 28 giorni prima della prima dose.
6. Soggetti con malattia polmonare interstiziale o che richiedono la somministrazione orale o endovenosa di corticosteroidi.
7. Storia o presenza attuale di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a morbo di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, granulomatosi di Wegener (granulomatosi con poliangioite), morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, epatite autoimmune, sclerosi sistemica ( sclerodermia), tiroidite di Hashimoto (tranne in determinate circostanze come indicato di seguito), vasculite autoimmune e disturbi neurologici autoimmuni (come la sindrome di Guillain-Barré). Sono esentate le seguenti condizioni: diabete di tipo 1, ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva (compreso l'ipotiroidismo causato da malattia autoimmune della tiroide) e psoriasi o vitiligine che non richiedono trattamento sistemico.
8. Anamnesi di un altro tumore maligno entro 5 anni prima della prima dose, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose della pelle guarito, del carcinoma basocellulare, del carcinoma della vescica non muscolo-invasivo, del carcinoma della prostata localizzato a basso rischio (definito come stadio ≤T2a, punteggio di Gleason ≤6 , e antigene prostatico specifico (PSA) ≤10 ng/mL alla diagnosi, e pazienti che hanno ricevuto un trattamento curativo senza recidiva biochimica del PSA) e cancro cervicale/seno in situ.

9. Ha comorbidità incontrollate, incluse ma non limitate alle seguenti condizioni:

   • Infezione attiva da HBV o HCV.
   • I soggetti con anticorpi HBsAg e/o HCV positivi durante lo screening devono sottoporsi al test HBV DNA e/o HCV RNA. Possono essere arruolati soggetti con HBV DNA ≤ 500 IU/mL (o ≤ 2000 copie/mL) e/o HCV RNA negativi; durante lo studio, lo sperimentatore deciderà sul monitoraggio dell'HBV DNA in base alla situazione del soggetto.
   • Infezione da HIV nota o storia di AIDS.
   • Tubercolosi attiva.
   • Infezione attiva o uso sistemico di farmaci antimicrobici per più di 1 settimana entro 28 giorni prima della prima dose di questo studio; febbre inspiegabile entro 2 settimane prima della somministrazione.
   • Ipertensione non controllata (pressione sanguigna a riposo ≥ 160/100 mmHg), insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA II-IV), angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o aritmia (QTc basale > 470 msec corretto da Fridericia, ipokaliemia difficile da correggere, sindrome del QT lungo, frequenza cardiaca a riposo > 100 bpm con fibrillazione atriale o grave cardiopatia valvolare).
   • Sanguinamento attivo che non può essere controllato nemmeno con l'intervento medico.
10. Storia di midollo osseo allogenico o trapianto di organi.
11. Storia di reazioni allergiche, ipersensibilità o intolleranza ai farmaci a base di anticorpi; storia di significative allergie ai farmaci (ad es. gravi reazioni allergiche, epatotossicità immuno-mediata, trombocitopenia immuno-mediata o anemia).
12. Donne in gravidanza e/o in allattamento.
13. Altre condizioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono influenzare la sicurezza o la compliance del trattamento con il farmaco in studio, incluso ma non limitato a versamento pleurico/peritoneale/pericardico da moderato a grande, versamento pleurico/peritoneale/pericardico difficile da correggere, ostruzione intestinale o ostruzione intestinale subacuta, disturbi psichiatrici, ecc.