KN026 плюс химиотерапия с KN-046 или без него в исследовании HER2-положительного колоректального рака и билиарной карциномы: исследование фазы Ⅱ

Критерии включения:

1. Участники могут понять информацию об информированном согласии и подписать форму информированного согласия.
2. Участники ≥ 18 лет, любого пола.
3. Когорты A и B: гистологически подтвержденный нерезектабельный HER2-положительный метастатический колоректальный рак, отвечающий следующим критериям: а) ранее не получавший системной противоопухолевой терапии или время от завершения (нео)адъювантной химиотерапии до рецидива заболевания > 6 месяцев; б) Секвенирование генов показывает наличие RAS и BRAF дикого типа (приемлемы результаты предыдущих тестов участников на KRAS и BRAF).
4. Когорта C: гистологически подтвержденный нерезектабельный HER2-положительный рак желчных путей, включая внутрипеченочный или внепеченочный рак желчных протоков или рак желчного пузыря: а) ранее не получавшие системной противоопухолевой терапии; б) Если ранее проводилась (нео)адъювантная лучевая терапия, время от завершения лечения до рецидива заболевания составляет > 6 мес.
5. HER-2 положительный определяется как а) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ с амплификацией HER2 (HER2/CEP17 > 2,0 по методу ISH); c) число копий HER > 6 при секвенировании следующего поколения с использованием опухолевой ткани или циркулирующей опухолевой ДНК.
6. ФВ ЛЖ ≥ 50%

(9) В течение 7 дней до первого введения функция печени должна соответствовать следующим критериям:

• Общий билирубин ≤ 1,0 x ВГН (≤ 1,5 x ВГН для пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печень)
• Трансаминазы (АЛТ/АСТ) ≤ 1,5 х ВГН (≤ 3 х ВГН для пациентов с метастазами в печень) (10) В течение 7 дней до первого введения функция почек должна быть следующей:
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) (11) В течение 7 дней до первого введения функция костного мозга должна соответствовать следующим критериям:
• Гемоглобин ≥ 90 г/л
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л

• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л (12) ТТГ в пределах нормы; если ТТГ ненормальный, свободный Т3 и свободный Т4 должны быть в пределах нормы.

  (13) Ожидаемая выживаемость ≥ 3 месяцев. (14) Участники должны пройти курс химиотерапии капецитабином и оксалиплатином на основании клинической оценки.

  (15) Участники женского пола детородного возраста или участники мужского пола с партнерами детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции за 7 дней до первой дозы до 24 недель после последней дозы. Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первой дозы.

  (16) Участники способны и желают соблюдать протокол исследования, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры, связанные с исследованием.

Критерий исключения:

1. Субъекты с нелеченными активными метастазами в мозг или лептоменингеальными метастазами; если субъекты получали лечение от метастазов в головной мозг и поражения стабильны (стабильная визуализация головного мозга в течение как минимум 4 недель до первой дозы без признаков новых или увеличивающихся поражений головного мозга и без новых неврологических симптомов или стабильных неврологических симптомов на исходном уровне), они разрешено быть зачисленным.
2. Ампуларная карцинома.
3. Предыдущая история получения какой-либо системной противоопухолевой терапии метастатических опухолей или участие в интервенционных клинических испытаниях.
4. В течение 14 дней до первой дозы субъекту требуется непрерывное 7-дневное лечение системными кортикостероидами (преднизон ≥10 мг/день или эквивалент других кортикостероидов) или иммунодепрессантами; Исключения составляют ингаляционные или местные кортикостероиды или физиологические заместительные дозы кортикостероидов при надпочечниковой недостаточности. Краткосрочные (≤7 дней) кортикостероиды разрешены для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или лечения неаутоиммунных состояний (например, отсроченных реакций гиперчувствительности, вызванных воздействием аллергенов).
5. Получали живые вакцины (включая аттенуированные живые вакцины) в течение 28 дней до первой дозы.
6. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или нуждающиеся в пероральном или внутривенном введении кортикостероидов.
7. Наличие в анамнезе или в настоящее время аутоиммунных заболеваний, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, системную красную волчанку, саркоидоз, гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, аутоиммунный гепатит, системный склероз ( склеродермия), тиреоидит Хашимото (за исключением определенных обстоятельств, описанных ниже), аутоиммунный васкулит и аутоиммунные неврологические расстройства (такие как синдром Гийена-Барре). Исключение составляют следующие состояния: сахарный диабет 1 типа, стабильный гипотиреоз на фоне заместительной гормональной терапии (включая гипотиреоз, вызванный аутоиммунным заболеванием щитовидной железы), а также псориаз или витилиго, не требующие системного лечения.
8. Другая злокачественная опухоль в анамнезе в течение 5 лет до первой дозы, за исключением излеченного плоскоклеточного рака кожи, базально-клеточного рака, немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, локализованного рака предстательной железы низкого риска (стадия ≤T2a, оценка по шкале Глисона ≤6). , и простат-специфический антиген (ПСА) ≤10 нг/мл при постановке диагноза, и пациенты, получившие лечебное лечение без биохимического рецидива ПСА), и рак шейки матки/молочной железы in situ.

9. Имеет неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   • Активная инфекция HBV или HCV.
   • Субъекты с положительным результатом на HBsAg и/или антитела к ВГС во время скрининга должны пройти тестирование ДНК ВГВ и/или РНК ВГС. Могут быть зачислены субъекты с ДНК ВГВ ≤ 500 МЕ/мл (или ≤ 2000 копий/мл) и/или РНК ВГС отрицательным; во время испытания исследователь принимает решение о мониторинге ДНК ВГВ в зависимости от ситуации субъекта.
   • Известная ВИЧ-инфекция или история СПИДа.
   • Активный туберкулез.
   • Активная инфекция или системное применение противомикробных препаратов в течение более 1 недели в течение 28 дней до первой дозы данного исследования; необъяснимая лихорадка в течение 2 недель до дозирования.
   • Неконтролируемая гипертензия (артериальное давление в покое ≥ 160/100 мм рт. ст.), симптоматическая сердечная недостаточность (класс II-IV по NYHA), нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или риск удлинения интервала QTc или аритмии (исходный интервал QTc > 470 мс, скорректированный Fridericia, трудно поддающаяся коррекции гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, частота сердечных сокращений в покое > 100 ударов в минуту с мерцательной аритмией или тяжелым клапанным пороком сердца).
   • Активное кровотечение, которое невозможно остановить даже при медикаментозном вмешательстве.
10. Аллогенная трансплантация костного мозга или органов в анамнезе.
11. Аллергические реакции, гиперчувствительность или непереносимость препаратов на основе антител в анамнезе; наличие в анамнезе значительной лекарственной аллергии (например, тяжелых аллергических реакций, иммуноопосредованной гепатотоксичности, иммуноопосредованной тромбоцитопении или анемии).
12. Беременные и/или кормящие женщины.
13. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение режима лечения исследуемым препаратом, включая, помимо прочего, плевральный/перитонеальный/перикардиальный выпот от умеренного до большого, трудно поддающийся коррекции плевральный/перитонеальный/перикардиальный выпот, кишечная непроходимость или подострая кишечная непроходимость, психические расстройства и др.