Quimioterapia KN026 Plus com ou sem KN-046 em estudo de câncer colorretal e carcinoma biliar HER2 positivo: um estudo de fase Ⅱ

Critério de inclusão:

1. Os participantes são capazes de compreender as informações de consentimento informado e assinar o formulário de consentimento informado.
2. Participantes ≥ 18 anos, de qualquer sexo.
3. Coortes A e B: Câncer colorretal metastático HER2-positivo irressecável confirmado histologicamente, atendendo aos seguintes critérios: a) Não tratado anteriormente com terapia antitumoral sistêmica ou tempo desde a conclusão da quimioterapia (neo)adjuvante até a recorrência da doença > 6 meses; b) O sequenciamento de genes mostra RAS e BRAF de tipo selvagem (os resultados dos testes KRAS e BRAF anteriores dos participantes são aceitáveis).
4. Coorte C: Câncer do trato biliar HER2-positivo irressecável confirmado histologicamente, incluindo câncer do ducto biliar intra-hepático ou extra-hepático ou câncer da vesícula biliar: a) Não tratado anteriormente com terapia antitumoral sistêmica; b) Se recebeu previamente radioterapia (neo)adjuvante, o tempo desde o término do tratamento até a recidiva da doença é > 6 meses.
5. HER-2 positivo definido como a) HER2 IHC 3+; b) HER2 IHC 2+ com amplificação de HER2 (HER2/CEP17 > 2,0 pelo método ISH); c) Número de cópias HER > 6 por sequenciamento de próxima geração usando tecido tumoral ou DNA tumoral circulante.
6. FEVE ≥ 50%

(9) Dentro de 7 dias antes da primeira administração, a função hepática deve atender aos seguintes critérios:

• Bilirrubina total ≤ 1,0 x LSN (≤ 1,5 x LSN para indivíduos com síndrome de Gilbert ou metástases hepáticas)
• Transaminases (ALT/AST) ≤ 1,5 x LSN (≤ 3 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas) (10) Dentro de 7 dias antes da primeira administração, a função renal deve ser a seguinte:
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (11) Dentro de 7 dias antes da primeira administração, a função da medula óssea deve atender aos seguintes critérios:
• Hemoglobina ≥ 90 g/L
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L

• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (12) TSH dentro da normalidade; se o TSH estiver anormal, o T3 livre e o T4 livre devem estar dentro da faixa normal.

  (13) Sobrevida esperada ≥ 3 meses. (14) Os participantes precisam receber esquema de quimioterapia com capecitabina e oxaliplatina com base na avaliação clínica.

  (15) Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar ou participantes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes de 7 dias antes da primeira dose até 24 semanas após a última dose. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose.

  (16) Os participantes são capazes e estão dispostos a cumprir o protocolo do estudo, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com metástases cerebrais ativas não tratadas ou metástases leptomeníngeas; se os indivíduos receberam tratamento para metástases cerebrais e as lesões são estáveis ​​(imagens cerebrais estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose sem evidência de lesões cerebrais novas ou crescentes e sem novos sintomas neurológicos ou sintomas neurológicos estáveis ​​na linha de base), eles são permitido ser matriculado.
2. Carcinoma Ampular.
3. História prévia de receber qualquer terapia anticancerígena sistêmica para tumores metastáticos ou participação em ensaios clínicos intervencionistas.
4. Dentro de 14 dias antes da primeira dose, o indivíduo requer um tratamento contínuo de 7 dias com corticosteroides sistêmicos (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente de outros corticosteroides) ou agentes imunossupressores; as exceções são corticosteroides inalatórios ou aplicados localmente ou doses fisiológicas de reposição de corticosteroides para insuficiência adrenal. Os corticosteroides de curto prazo (≤ 7 dias) são permitidos para prevenção (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reações de hipersensibilidade tardia causadas pela exposição a alérgenos).
5. Recebeu vacinas vivas (incluindo vacinas vivas atenuadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose.
6. Indivíduos com doença pulmonar intersticial ou que necessitem de administração oral ou intravenosa de corticosteróides.
7. História ou presença atual de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistêmico, sarcoidose, granulomatose de Wegener (granulomatose com poliangeíte), doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, hepatite autoimune, esclerose sistêmica ( esclerodermia), tireoidite de Hashimoto (exceto sob certas circunstâncias, conforme descrito abaixo), vasculite autoimune e distúrbios neurológicos autoimunes (como a síndrome de Guillain-Barre). As seguintes condições estão isentas: diabetes tipo 1, hipotireoidismo estável em terapia de reposição hormonal (incluindo hipotireoidismo causado por doença autoimune da tireoide) e psoríase ou vitiligo que não requer tratamento sistêmico.
8. História de outro tumor maligno dentro de 5 anos antes da primeira dose, exceto para carcinoma de células escamosas curado da pele, carcinoma basocelular, câncer de bexiga não invasivo do músculo, câncer de próstata localizado de baixo risco (definido como estágio ≤T2a, escore de Gleason ≤6 , e antígeno prostático específico (PSA) ≤10 ng/mL no momento do diagnóstico e pacientes que receberam tratamento curativo sem recorrência bioquímica do PSA) e câncer cervical/mama in situ.

9. Tem comorbidades não controladas, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

   • Infecção ativa por HBV ou HCV.
   • Indivíduos com HBsAg e/ou anticorpos HCV positivos durante a triagem devem ser submetidos a testes de HBV DNA e/ou HCV RNA. Indivíduos com HBV DNA ≤ 500 UI/mL (ou ≤ 2000 cópias/mL) e/ou HCV RNA negativo podem ser inscritos; durante o estudo, o investigador decidirá sobre o monitoramento do DNA do VHB com base na situação do paciente.
   • Infecção por HIV conhecida ou história de AIDS.
   • Tuberculose ativa.
   • Infecção ativa ou uso sistêmico de antimicrobianos por mais de 1 semana nos 28 dias anteriores à primeira dose deste estudo; febre inexplicável dentro de 2 semanas antes da administração.
   • Hipertensão não controlada (pressão arterial em repouso ≥ 160/100 mmHg), insuficiência cardíaca sintomática (classe II-IV da NYHA), angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou risco de prolongamento do intervalo QTc ou arritmia (QTc basal > 470 ms corrigido por Fridericia, hipocalemia de difícil correção, síndrome do QT longo, frequência cardíaca em repouso > 100 bpm com fibrilação atrial ou valvopatia grave).
   • Sangramento ativo que não pode ser controlado mesmo com intervenção médica.
10. História de transplante alogênico de medula óssea ou órgão.
11. História de reações alérgicas, hipersensibilidade ou intolerância a medicamentos à base de anticorpos; história de alergia significativa a medicamentos (por exemplo, reações alérgicas graves, hepatotoxicidade imunomediada, trombocitopenia imunomediada ou anemia).
12. Fêmeas grávidas e/ou lactantes.
13. Outras condições que, na opinião do investigador, podem afetar a segurança ou adesão ao tratamento medicamentoso do estudo, incluindo, entre outros, derrame pleural/peritoneal/pericárdico moderado a grande, derrame pleural/peritoneal/pericárdico difícil de corrigir, obstrução intestinal ou obstrução intestinal subaguda, distúrbios psiquiátricos, etc.