Bewerten Sie die Wirksamkeit und Sicherheit von Aspirin in Kombination mit Trametinib und Dabrafenib

Lungenkrebs ist die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in China, und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) macht etwa 85 % aller Lungenkrebserkrankungen aus. Die Inzidenz von V-Raf-Maus-Sarkom-Virus-Onkogen-Homolog-B1-Mutationen (BRAF) bei NSCLC beträgt 1,5 % bis 3,5 %, und BRAF V600 macht etwa 30–50 % aller BRAF-Mutationen aus, wobei die V600E-Mutation die häufigste ist. NSCLC-Patienten mit BRAF-V600-Mutation haben eine schlechte Prognose und ein kürzeres Gesamtüberleben (OS). Hinsichtlich der medikamentösen Therapie konnten diese Patienten keine besseren klinischen Vorteile als Chemotherapie und Immuntherapie erzielen, und das progressionsfreie Überleben (PFS) der Chemotherapie beträgt nur 1,5–4,2 Monate. Das PFS von Patienten mit BRAF-mutiertem NSCLC, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, betrug nur 3,1 bis 5,3 Monate. In den letzten Jahren hat der Einsatz gezielter Therapien neue Hoffnung für Patienten mit Lungenkrebs-BRAF-Mutation gebracht. In drei Kohorten der klinischen Phase-II-Studie BRF113928 wurde gezeigt, dass der BRAF-Inhibitor Darafenib als Einzelwirkstoff bei behandelten Patienten mit BRAF-V600E-Mutation (Kohorte A) in Kombination mit Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK)-Kinase eine signifikante Wirksamkeit aufweist ( MEK)-Inhibitor Trametinib bei behandelten Patienten (Kohorte B) bzw. in Kombination mit Trametinib bei behandelten Patienten (Kohorte C). Die objektiven Ansprechraten (ORR) betrugen 33,0 %, 63,2 % und 64,0 % und das PFS betrug 5,5, 9,7 bzw. 14,6 Monate. BRF113928-Studien zeigen, dass Dabrafenib in Kombination mit Trametinib eine gute Wirksamkeit bei der Behandlung von BRAFV600-mutierten NSCLC-Patienten aufwies, unabhängig davon, ob es als Erstlinientherapie oder Backline-Therapie eingesetzt wurde, und der zielgerichteten BRAF-Einzelwirkstofftherapie überlegen war. Was die Sicherheit betrifft, war Fieber das häufigste unerwünschte Ereignis (UE) von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib. In Kohorte B und Kohorte C betrug die Inzidenz von Fieber aller Grade 46 % bzw. 64 %, die meisten waren jedoch vom Grad , während die Inzidenz von UE vom Grad 3–4 mit 2 % bzw. 11 % relativ niedrig war. Im Allgemeinen ist es sicher und kontrollierbar. Die wichtigsten Behandlungsmethoden für Fieber-UE, die durch Dabrafenib in Kombination mit Trametinib verursacht werden, lauten wie folgt: Nach dem ersten Auftreten des Fiebersyndroms sollte der Patient die Einnahme beider Arzneimittel abbrechen und sofort mit der oralen antipyretischen Therapie beginnen. Nach dem Fieber wird weiterhin empfohlen, das Medikament noch 3 Tage lang einzunehmen, bevor die Fieberbehandlung abgebrochen wird. Die Auswahl und Verwendung verwandter fiebersenkender Medikamente sollte von Ärzten umfassend beurteilt werden. Zu den Optionen gehören nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Paracetamol und Anethen. Derzeit betrachten sowohl das neueste NCCN als auch das CSCO Dabrafenib in Kombination mit Trametinib als bevorzugte Erstlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation. Im März 2023 wurde Dabrafenib in Kombination mit Trametinib in das nationale Krankenversicherungsverzeichnis aufgenommen, wodurch die wirtschaftliche Belastung der Patienten verringert wurde. Allerdings ist eine Arzneimittelresistenz gegenüber zielgerichteten Arzneimitteln unvermeidlich. Studien haben gezeigt, dass der Resistenzmechanismus von BRAF/MEK-Inhibitoren hauptsächlich durch die PI3K-Akt-mtor- und RAS-RAF-MEK-Signalwege vermittelt wird, wie z. B. zellzyklusbedingte Genveränderungen, Aktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs, NRAS/KRAS-Mutationen usw Der Arzneimittelresistenzmechanismus von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist kompliziert, es gibt nur wenige Möglichkeiten, zielgerichtete Medikamente einzusetzen, und es mangelt auch an klaren Empfehlungen für Folgebehandlungsrichtlinien; in der Regel werden systemische Behandlungen wie Immuntherapie und Chemotherapie angewendet. Wie der Resistenzmechanismus überwunden, Arzneimittelresistenzen verzögert und das PFS und OS von Patienten mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib weiter verlängert werden können, muss noch weiter erforscht werden.

Frühere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Aspirin das Auftreten bestimmter Krebsarten, einschließlich Lungenkrebs, verringern kann. An einer Studie aus den USA nahmen 365 Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs teil, die mit Osimertinib behandelt wurden. 77 von ihnen nahmen während der Einnahme von Osimertinib Aspirin ein. Die Ergebnisse zeigten, dass das mittlere PFS der mit Aspirin behandelten Patienten 21,3 Monate betrug und damit deutlich länger war als das mittlere PFS von 11,6 Monaten der Patienten, die nur mit Osimertinib behandelt wurden. Allerdings war das mittlere OS der mit Aspirin behandelten Patienten niedriger als das der Patienten, die nur mit Osimertinib behandelt wurden, nämlich 32,3 Monate. In Kombination mit Aspirin könnte das Sterberisiko der Patienten deutlich um 44 % gesenkt werden, was darauf hindeutet, dass EGFR-TKI in Kombination mit Aspirin das PFS der Patienten verbessern und das Risiko von Todesfällen und Blutungsereignissen verringern könnte. Und das Gleiche wie bei den zielgerichteten Medikamenten Dabrafenib, die zusammen mit Trametinib mit Aspirin kombiniert werden können? Wie sicher ist es? Kann die Kombination von Aspirin mit Dabrafenib und Trametinib das PFS und OS von Patienten verbessern? Aspirin hat fiebersenkende und schmerzstillende Wirkung, während eine der häufigsten Nebenwirkungen von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib Fieber ist. Kann die Kombination von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib das Auftreten unerwünschter Ereignisse wie Fieber verringern? Derzeit gibt es im Bereich Lungenkrebs keinen Literaturbericht über Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib bei der Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation. Um das oben genannte Problem zu lösen und die BRAF-V600E-Mutationen bei NSCLC-Patienten mit Langzeitüberleben weiter zu verbessern, haben wir die Beobachtungsstudie der Phase II vorgeschlagen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib bei fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation zu bewerten .

Hauptziele: Bestimmung der progressionsfreien Überlebenszeit (PFS) von Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib;

Sekundäre Ziele:

A: Bestimmung des 3-Jahres-Gesamtüberlebens (OS) bei Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib; B, um die objektive Ansprechrate (ORR) von Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib zu beobachten; C, um die Krankheitskontrollrate (DCR) bei Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib zu beobachten; D, um die fiebersenkende Rate von Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und DabrafenibTrametinib zu beobachten. E, um das Risiko koronarer Ereignisse bei Patienten mit Aspirin in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib zu beobachten.

Die Probanden wurden mit Aspirin in Kombination mit Trametinib und Dalafenib behandelt. Der Proband wird 36 Monate lang unter Einnahme des Arzneimittels beobachtet, es sei denn, der Proband entwickelt eine Tumorprogression (Verschlechterung) oder eine toxische Reaktion, die schwer zu tolerieren ist.

Behandlungsmedikament: Dabrafenib 150 mg zweimal täglich, Trametinib 2 mg einmal täglich, Aspirin 100 mg/Tablette, 1 Tablette/Zeit, einmal täglich.

Dabrafenib oder Trametinib sollten unterbrochen oder rechtzeitig angepasst werden, wenn bei einem Teilnehmer während der Behandlung eine Toxizität auftrat. Im Falle einer schweren Arzneimitteltoxizität muss der Teilnehmer das Arzneimittel absetzen. Wenn der Proband während der Verabreichung eine therapeutische Toxizität von Asprin entwickelt, muss der Prüfer die Aspirin-Dosis rechtzeitig unterbrechen oder anpassen. Tritt eine schwerwiegende Arzneimitteltoxizität auf, muss die Person die Einnahme des Arzneimittels abbrechen.