Evaluer effekten og sikkerheten til aspirin i kombinasjon med trametinib og dabrafenib

lungekreft er den ledende årsaken til sykelighet og dødelighet i Kina, og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) utgjør omtrent 85 % av alle lungekrefttilfeller. Forekomsten av V-Raf murine sarkom viral onkogen homolog B1 (BRAF) mutasjoner i NSCLC er 1,5% til 3,5%, og BRAF V600 står for omtrent 30-50% av alle BRAF mutasjoner, blant dem er V600E mutasjon den vanligste. NSCLC-pasienter med BRAF V600-mutasjon har dårlig prognose og kortere total overlevelse (OS). Når det gjelder medikamentell terapi for disse pasientene fikk ikke bedre kliniske fordeler av kjemoterapi og immunterapi, og progresjonsfri overlevelse (PFS) av kjemoterapi er bare 1,5 ~ 4,2 måneder . PFS for pasienter med BRAF-mutert NSCLC behandlet med immunkontrollpunkthemmere var bare 3,1 til 5,3 måneder. De siste årene har bruk av målrettet terapi brakt nytt håp for pasienter med BRAF-mutasjon i lungekreft. I tre kohorter av den kliniske fase II-studien BRF113928 ble BRAF-hemmeren darafenib vist å ha en signifikant effekt som enkeltmiddel hos behandlede pasienter med BRAF V600E-mutasjon (kohort A), kombinert med mitogenaktivert proteinkinase (MAPK) kinase ( MEK) hemmer trametinib hos henholdsvis behandlede pasienter (kohort B), og kombinert med trametinib hos behandlede pasienter (kohort C). Objektiv responsrate (ORR) var 33,0 %, 63,2 % og 64,0 %, og PFS var henholdsvis 5,5, 9,7 og 14,6 måneder. BRF113928-forskning viser at Dabrafenib kombinert med Trametinib hadde god effekt i behandlingen av BRAFV600 mutante NSCLC-pasienter, uavhengig av om det ble brukt som førstelinjebehandling eller backlinjebehandling, og var overlegen BRAF-målrettet behandling med enkeltmiddel. Når det gjelder sikkerhet, var den vanligste bivirkningen (AE) av Dabrafenib kombinert med Trametinib feber. I kull B og kull C var forekomsten av feber av alle klassene henholdsvis 46 % og 64 %, men de fleste var grad , mens forekomsten av grad 3-4 AE var relativt lav, 2 % og 11 %. Generelt er det trygt og kontrollerbart. De viktigste behandlingsmetodene for feber AE forårsaket av Dabrafenib kombinert med Trametinib som følger: etter den første forekomsten av febersyndrom, bør pasienten slutte å ta begge legemidlene og umiddelbart starte oral antipyretisk behandling. Etter feberen anbefales det fortsatt å fortsette med stoffet i 3 dager før feberbehandlingen avsluttes. Utvalget og bruken av relaterte febernedsettende legemidler bør evalueres grundig av leger, og alternativene inkluderer ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, acetaminophen og aneten. For øyeblikket anser både den siste NCCN og CSCO Dabrafenib kombinert med Trametinib som den foretrukne førstelinjebehandlingen for BRAF V600E muterte avansert NSCLC-pasienter. I mars 2023 kom Dabrafenib kombinert med Trametinib inn i den nasjonale sykeforsikringskatalogen, noe som reduserte den økonomiske byrden for pasienter. Imidlertid er medikamentresistens mot målrettede legemidler uunngåelig. Studier har vist at resistensmekanismen til BRAF/MEK-hemmere hovedsakelig medieres av PI3K-Akt-mtor- og RAS-RAF-MEK-veiene, slik som cellesyklusrelaterte genforandringer, PI3K-AKT-veiaktivering, NRAS/KRAS-mutasjoner, etc. Legemiddelresistensmekanismen til Dabrafenib kombinert med Trametinib er komplisert, det er få muligheter for å bruke målrettede legemidler, også manglende klar anbefaling for oppfølgingsretningslinjer for behandling, vanligvis tas systemisk behandling som immunterapi og kjemoterapi i bruk. Hvordan man kan overvinne resistensmekanismen, forsinke medikamentresistens og ytterligere forlenge PFS og OS hos pasienter med Dabrafenib kombinert med Trametinib trenger fortsatt mer utforskning.

Tidligere epidemiologiske studier har antydet at aspirin kan redusere forekomsten av visse kreftformer, inkludert lungekreft. En studie fra USA inkluderte 365 pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft behandlet med Osimertinib, 77 av dem tok aspirin mens de tok Osimertinib. Resultatene viste at median PFS for pasienter behandlet med aspirin var 21,3 måneder, som var signifikant lengre enn median PFS på 11,6 måneder for pasienter behandlet med Osimertinib alene. Imidlertid var median OS for pasienter behandlet med aspirin lavere enn for pasienter behandlet med Osimertinib alene, som var 32,3 måneder. Kombinert med aspirin kan signifikant redusere risikoen for død hos pasienter med 44 %, noe som tyder på at EGFR-TKI kombinert med aspirin kan forbedre pasientenes PFS og redusere risikoen for død og blødningshendelser. Og det samme som de målrettede stoffene, Dabrafenib som felles Trametinib om kan kombineres med aspirin? Hvor trygt er det? Kan kombinasjonen av aspirin med Dabrafenib og Trametinib forbedre PFS og OS hos pasienter? Aspirin har febernedsettende og smertestillende effekter, mens en av de vanligste bivirkningene av Dabrafenib kombinert med Trametinib er feber. Kan kombinasjonen av Dabrafenib kombinert med Trametinib redusere forekomsten av bivirkninger av feber? For tiden innen lungekreft er det ingen litteraturrapport om aspirin kombinert med Dabrafenib og Trametinib i behandlingen av BRAF V600E mutert avansert NSCLC. For å løse problemet ovenfor, ytterligere forbedre BRAF V600E-mutasjonene hos NSCLC-pasienter med langsiktig overlevelse, foreslo vi den observasjonsfase II-studien for å evaluere effekten og sikkerheten til aspirin kombinert med Dabrafenib og Trametinib ved avansert NSCLC med BRAF V600E-mutasjon .

Primære mål: Å bestemme progresjonsfri overlevelsestid (PFS) for aspirin kombinert med Dabrafenib og Trametinib;

Sekundære mål:

A, For å bestemme 3 års total overlevelse (OS) i aspirin kombinert med Dabrafenib og Trametinib; B, For å observere den objektive responsraten (ORR) av aspirin kombinert med Dabrafenib og Trametinib; C, For å observere Disease Control Rate (DCR) i aspirin kombinert med Dabrafenib og Trametinib; D, For å observere den feberreduserende frekvensen av aspirin kombinert med Dabrafenib og DabrafenibTrametinib E, For å observere risikoen for koronare hendelser hos pasienter med aspirin kombinert med Dabrafenib og Trametinib.

Forsøkspersonene ble behandlet med aspirin i kombinasjon med trametinib og dalafenib. Pasienten vil bli observert på legemidlet i 36 måneder, med mindre personen utvikler tumorprogresjon (forverring) eller en toksisk reaksjon som er vanskelig å tolerere.

Behandlingsmiddel: Dabrafenib 150 mg 2D, Trametinib 2 mg QD, Aspirin 100 mg/tablett, 1 tablett/gang, QD.

Dabrafenib eller trametinib bør avbrytes eller justeres i tide hvis en deltaker utviklet toksisitet under behandlingen. Ved alvorlig legemiddeltoksisitet må deltakeren seponere legemidlet. Hvis forsøkspersonen utvikler terapeutisk toksisitet av Asprin under administreringen, skal utrederen avbryte eller justere dosen av aspirin i tide. Hvis alvorlig legemiddeltoksisitet oppstår, må forsøkspersonen slutte å ta legemidlet.