Оценить эффективность и безопасность аспирина в комбинации с траметинибом и дабрафенибом

рак легких является ведущей причиной заболеваемости и смертности в Китае, а немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) составляет около 85% всех случаев рака легких. Частота мутаций вирусного гомолога B1 (BRAF) вирусного онкогена саркомы мышей V-Raf при НМРЛ составляет от 1,5% до 3,5%, а на BRAF V600 приходится около 30-50% всех мутаций BRAF, среди них мутация V600E является наиболее распространенной. Пациенты с НМРЛ с мутацией BRAF V600 имеют плохой прогноз и более короткую общую выживаемость (ОВ). С точки зрения лекарственной терапии у этих пациентов не было лучших клинических преимуществ химиотерапии и иммунотерапии, а выживаемость без прогрессирования (ВБП) химиотерапии составляет всего 1,5–4,2. месяцы . ВБП у пациентов с НМРЛ с мутацией BRAF, получавших ингибиторы контрольных точек иммунитета, составляла всего от 3,1 до 5,3 месяцев. В последние годы применение таргетной терапии принесло новую надежду больным раком легкого с мутацией BRAF. В трех когортах фазы II клинического исследования BRF113928, ингибитора BRAF дарафениба, была продемонстрирована значительная эффективность в качестве монотерапии у пациентов с мутацией BRAF V600E (группа A) в сочетании с киназой митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). MEK) ингибитором траметинибом у пролеченных пациентов (группа B) и в комбинации с траметинибом у пролеченных пациентов (группа C) соответственно. Частота объективных ответов (ЧОО) составила 33,0%, 63,2% и 64,0%, а ВБП составила 5,5, 9,7 и 14,6 месяцев соответственно. Исследование BRF113928 показывает, что дабрафениб в сочетании с траметинибом обладал хорошей эффективностью при лечении пациентов с НМРЛ с мутацией BRAFV600, независимо от того, использовался ли он в качестве терапии первой линии или в качестве поддерживающей терапии, и превосходил таргетную терапию одним агентом BRAF. С точки зрения безопасности наиболее частым нежелательным явлением (НЯ) дабрафениба в сочетании с траметинибом была лихорадка. В когорте В и когорте С частота лихорадки всех степеней составила 46% и 64% соответственно, но большинство из них были степени , в то время как частота НЯ 3-4 степени была относительно низкой, 2% и 11%. В целом, это безопасно и контролируемо. Основные методы лечения НЯ лихорадки, вызванной дабрафенибом в сочетании с траметинибом, следующие: после первого возникновения лихорадочного синдрома пациенту следует прекратить прием обоих препаратов и немедленно начать пероральную жаропонижающую терапию. После лихорадки по-прежнему рекомендуется продолжать прием препарата в течение 3 дней, прежде чем прекращать лечение лихорадки. Выбор и использование соответствующих жаропонижающих препаратов должны быть всесторонне оценены врачами, и варианты включают нестероидные противовоспалительные препараты, ацетаминофен и анетен. В настоящее время последние NCCN и CSCO считают дабрафениб в сочетании с траметинибом предпочтительным препаратом первой линии для пациентов с мутацией BRAF V600E на поздних стадиях НМРЛ. В марте 2023 года дабрафениб в сочетании с траметинибом был включен в национальный каталог медицинского страхования, что снизило экономическое бремя пациентов. Однако лекарственная устойчивость к таргетным препаратам неизбежна. Исследования показали, что механизм устойчивости к ингибиторам BRAF/MEK в основном опосредован путями PI3K-Akt-mtor и RAS-RAF-MEK, такими как изменения генов, связанные с клеточным циклом, активация пути PI3K-AKT, мутации NRAS/KRAS и т. д. Механизм лекарственной устойчивости дабрафениба в сочетании с траметинибом сложен, мало возможностей для использования таргетных препаратов, а также отсутствуют четкие рекомендации по последующему лечению, обычно применяется системное лечение, такое как иммунотерапия и химиотерапия. Как преодолеть механизм резистентности, отсрочить резистентность к лекарственным средствам и дополнительно продлить ВБП и ОВ у пациентов, получающих дабрафениб в сочетании с траметинибом, еще предстоит изучить.

Предыдущие эпидемиологические исследования показали, что аспирин может снижать заболеваемость некоторыми видами рака, включая рак легких. В исследование, проведенное в США, было включено 365 пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавших осимертиниб, 77 из которых принимали аспирин одновременно с приемом осимертиниба. Результаты показали, что медиана ВБП у пациентов, получавших аспирин, составила 21,3 месяца, что значительно больше, чем медиана ВБП, составляющая 11,6 месяцев, у пациентов, получавших только осимертиниб. Однако медиана ОВ у пациентов, получавших аспирин, была ниже, чем у пациентов, получавших только осимертиниб, и составила 32,3 месяца. Комбинация с аспирином может значительно снизить риск смерти пациентов на 44%, предполагая, что EGFR-TKI в сочетании с аспирином может улучшить ВБП пациентов и снизить риск смерти и кровотечений. Так же, как и таргетные препараты, дабрафениб, который вместе с траметинибом можно ли сочетать с аспирином? Насколько это безопасно? Может ли комбинация аспирина с дабрафенибом и траметинибом улучшить ВБП и ОВ пациентов? Аспирин оказывает жаропонижающее и обезболивающее действие, а одной из наиболее частых побочных реакций дабрафениба в сочетании с траметинибом является лихорадка. Может ли комбинация дабрафениба в сочетании с траметинибом снизить частоту нежелательных явлений лихорадки? В настоящее время в области рака легких нет литературных данных об использовании аспирина в сочетании с дабрафенибом и траметинибом при лечении распространенного НМРЛ с мутацией BRAF V600E. Чтобы решить вышеуказанную проблему и дополнительно улучшить мутации BRAF V600E у пациентов с НМРЛ с длительной выживаемостью, мы предложили обсервационное исследование II фазы для оценки эффективности и безопасности аспирина в сочетании с дабрафенибом и траметинибом при распространенном НМРЛ с мутацией BRAF V600E. .

Основные цели: определить время выживаемости без прогрессирования (ВБП) при применении аспирина в сочетании с дабрафенибом и траметинибом;

Второстепенные цели:

А — для определения 3-летней общей выживаемости (ОВ) при применении аспирина в сочетании с дабрафенибом и траметинибом; B, для наблюдения за частотой объективного ответа (ЧОО) аспирина в сочетании с дабрафенибом и траметинибом; C, для наблюдения за уровнем контроля заболевания (DCR) при приеме аспирина в сочетании с дабрафенибом и траметинибом; D, Наблюдение за эффективностью снижения лихорадки аспирином в сочетании с дабрафенибом и дабрафенибом-траметинибом E, Наблюдение за риском коронарных событий у пациентов, принимающих аспирин в сочетании с дабрафенибом и траметинибом.

Субъектов лечили аспирином в сочетании с траметинибом и далафенибом. Субъект будет наблюдаться за препаратом в течение 36 месяцев, если только у субъекта не разовьется прогрессирование опухоли (ухудшение) или токсическая реакция, которую трудно переносить.

Лечебный препарат: дабрафениб 150 мг два раза в день, траметиниб 2 мг QD, аспирин 100 мг/таблетка, 1 таблетка/раз, QD.

Дабрафениб или траметиниб следует вовремя прервать или скорректировать, если у участника развилась токсичность во время лечения. В случае тяжелой токсичности препарата участник должен прекратить прием препарата. Если у субъекта развивается терапевтическая токсичность аспирина во время введения, исследователь должен своевременно прервать или скорректировать дозу аспирина. Если возникает серьезная токсичность препарата, субъект должен прекратить прием препарата.