Évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'aspirine en association avec le trametinib et le dabrafenib

Le cancer du poumon est la principale cause de morbidité et de mortalité en Chine, et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente environ 85 % de tous les cancers du poumon. L'incidence des mutations de l'oncogène viral B1 (BRAF) du sarcome murin V-Raf dans le NSCLC est de 1,5 % à 3,5 %, et BRAF V600 représente environ 30 à 50 % de toutes les mutations BRAF, parmi lesquelles la mutation V600E est la plus courante . Les patients atteints de CBNPC porteurs de la mutation BRAF V600 ont un mauvais pronostic et une survie globale (SG) plus courte. En termes de traitement médicamenteux, ces patients n'ont pas obtenu de meilleurs avantages cliniques de la chimiothérapie et de l'immunothérapie, et la survie sans progression (PFS) de la chimiothérapie n'est que de 1,5 à 4,2 mois . La SSP des patients atteints d'un CPNPC avec mutation de BRAF et traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire n'était que de 3,1 à 5,3 mois . Ces dernières années, l'application de la thérapie ciblée a apporté un nouvel espoir aux patients atteints d'une mutation BRAF du cancer du poumon. Dans trois cohortes de l'essai clinique de phase II BRF113928, il a été démontré que le darafenib, inhibiteur de BRAF, a une efficacité significative en tant qu'agent unique chez les patients traités avec la mutation BRAF V600E (cohorte A), combiné avec la protéine kinase activée par les mitogènes (MAPK) kinase ( inhibiteur de MEK) trametinib chez les patients traités (cohorte B) et associé au trametinib chez les patients traités (cohorte C), respectivement. Les taux de réponse objective (ORR) étaient de 33,0 %, 63,2 % et 64,0 %, et la SSP était de 5,5, 9,7 et 14,6 mois, respectivement. La recherche BRF113928 montre que le dabrafenib combiné au trametinib avait une bonne efficacité dans le traitement des patients atteints de CBNPC mutant BRAFV600, qu'il soit utilisé comme traitement de première ligne ou traitement de fond, et était supérieur au traitement ciblé à agent unique BRAF. En termes de sécurité, l'événement indésirable (EI) le plus fréquent du Dabrafenib associé au Trametinib était la fièvre. Dans la cohorte B et la cohorte C, l'incidence de la fièvre de tous les grades était de 46 % et 64 %, respectivement, mais la plupart d'entre eux étaient de grade , tandis que l'incidence des EI de grade 3-4 était relativement faible, 2 % et 11 %. En général, il est sûr et contrôlable. Les principales modalités de prise en charge des EI fébriles provoqués par le Dabrafenib associé au Trametinib sont les suivantes : après la première apparition d'un syndrome fébrile, le patient doit arrêter de prendre les deux médicaments et commencer immédiatement un traitement antipyrétique oral. Après la fièvre, il est tout de même recommandé de continuer le médicament pendant 3 jours avant d'arrêter le traitement de la fièvre. La sélection et l'utilisation de médicaments antipyrétiques apparentés doivent être évaluées de manière approfondie par les médecins, et les options comprennent les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l'acétaminophène et l'anéthène. À l'heure actuelle, le dernier NCCN et le CSCO considèrent tous deux le dabrafenib associé au trametinib comme le traitement de première intention préféré pour les patients atteints d'un CBNPC avancé avec mutation BRAF V600E . En mars 2023, le Dabrafenib associé au Trametinib est entré dans l'annuaire national de l'assurance maladie, allégeant ainsi la charge économique des patients. Cependant, la résistance aux médicaments ciblés est inévitable. Des études ont montré que le mécanisme de résistance des inhibiteurs de BRAF/MEK est principalement médié par les voies PI3K-Akt-mtor et RAS-RAF-MEK, telles que les modifications génétiques liées au cycle cellulaire, l'activation de la voie PI3K-AKT, les mutations NRAS/KRAS, etc. Le mécanisme de résistance aux médicaments du Dabrafenib associé au Trametinib est compliqué, il existe peu d'opportunités d'utiliser des médicaments ciblés, ainsi qu'un manque de recommandation claire pour les directives de traitement de suivi, généralement des traitements systémiques tels que l'immunothérapie et la chimiothérapie sont adoptés. Comment surmonter le mécanisme de résistance, retarder la résistance aux médicaments et prolonger davantage la SSP et la SG des patients sous Dabrafenib combiné au Trametinib doivent encore être explorés.

Des études épidémiologiques antérieures ont suggéré que l'aspirine pourrait réduire l'incidence de certains cancers, dont le cancer du poumon. Une étude menée aux États-Unis a inclus 365 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé et traités par l'Osimertinib, dont 77 prenaient de l'aspirine tout en prenant l'Osimertinib. Les résultats ont montré que la SSP médiane des patients traités par l'aspirine était de 21,3 mois, ce qui était significativement plus long que la SSP médiane de 11,6 mois des patients traités par l'Osimertinib seul. Cependant, la SG médiane des patients traités par aspirine était inférieure à celle des patients traités par Osimertinib seul, qui était de 32,3 mois. Combiné à l'aspirine, il pourrait réduire de manière significative le risque de décès des patients de 44 %, ce qui suggère que l'EGFR-TKI combiné à l'aspirine pourrait améliorer la SSP des patients et réduire le risque de décès et d'événements hémorragiques. Et de même que les médicaments ciblés, le Dabrafenib qui joint le Trametinib peut-il se combiner avec l'aspirine ? Est-ce sûr ? L'association de l'aspirine avec le Dabrafenib et le Trametinib peut-elle améliorer la SSP et la SG des patients ? L'aspirine a des effets antipyrétiques et analgésiques, tandis que l'un des effets indésirables les plus courants du dabrafenib associé au trametinib est la fièvre. L'association Dabrafenib associé au Trametinib peut-elle réduire la survenue d'effets indésirables de type fièvre ? A ce jour, dans le domaine du cancer du poumon, il n'existe pas de rapport bibliographique sur l'aspirine associée au Dabrafenib et au Trametinib dans le traitement du NSCLC avancé muté BRAF V600E. Afin de résoudre le problème ci-dessus, d'améliorer encore les mutations BRAF V600E chez les patients atteints de NSCLC avec une survie à long terme, nous avons proposé l'étude observationnelle de phase II pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'aspirine associée au dabrafenib et au trametinib dans le NSCLC avancé avec mutation BRAF V600E .

Objectifs principaux : déterminer la durée de survie sans progression (SSP) de l'aspirine associée au dabrafenib et au trametinib ;

Objectifs secondaires :

A, Pour déterminer la survie globale (SG) à 3 ans dans l'aspirine associée au dabrafénib et au tramétinib ; B, Pour observer le taux de réponse objective (ORR) de l'aspirine associée au dabrafenib et au trametinib ; C, Pour observer le taux de contrôle de la maladie (DCR) dans l'aspirine combinée avec Dabrafenib et Trametinib ; D, Observer le taux de réduction de la fièvre de l'aspirine associée au Dabrafenib et au DabrafenibTrametinib E, Observer le risque d'événements coronariens chez les patients sous aspirine associée au Dabrafenib et au Trametinib.

Les sujets ont été traités avec de l'aspirine en association avec le trametinib et le dalafenib. Le sujet sera observé sur le médicament pendant 36 mois, à moins que le sujet ne développe une progression tumorale (détérioration) ou une réaction toxique difficile à tolérer.

Médicament de traitement : Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirine 100 mg/comprimé, 1 comprimé/fois, QD.

Le dabrafenib ou le trametinib doit être interrompu ou ajusté dans le temps si un participant a développé une toxicité pendant le traitement. En cas de toxicité médicamenteuse sévère, le participant doit arrêter le médicament. Si le sujet développe une toxicité thérapeutique d'Asprin pendant l'administration, l'investigateur doit interrompre ou ajuster la dose d'aspirine en temps opportun. En cas de toxicité médicamenteuse grave, le sujet doit arrêter de prendre le médicament.