Evaluer effektiviteten og sikkerheden af ​​aspirin i kombination med trametinib og dabrafenib

lungekræft er den førende årsag til sygelighed og dødelighed i Kina, og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for omkring 85 % af alle lungekræfttilfælde. Hyppigheden af ​​V-Raf murine sarkom viral onkogen homolog B1 (BRAF) mutationer i NSCLC er 1,5 % til 3,5 %, og BRAF V600 tegner sig for omkring 30-50 % af alle BRAF mutationer, blandt dem er V600E mutation den mest almindelige. NSCLC-patienter med BRAF V600-mutation har dårlig prognose og kortere samlet overlevelse (OS). Med hensyn til lægemiddelbehandling fik disse patienter ikke bedre kliniske fordele ved kemoterapi og immunterapi, og progressionsfri overlevelse (PFS) af kemoterapi er kun 1,5 ~ 4,2 måneder. PFS for patienter med BRAF-muteret NSCLC behandlet med immuncheckpoint-hæmmere var kun 3,1 til 5,3 måneder. I de senere år har anvendelsen af ​​målrettet terapi bragt nyt håb for patienter med BRAF-mutation i lungekræft. I tre kohorter af det kliniske fase II-studie BRF113928 blev BRAF-hæmmeren daafenib påvist at have en signifikant effekt som enkeltstof hos behandlede patienter med BRAF V600E-mutation (kohorte A), kombineret med mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK) kinase ( MEK) hæmmer trametinib hos henholdsvis behandlede patienter (kohorte B) og kombineret med trametinib hos behandlede patienter (kohorte C). Objektive responsrater (ORR) var 33,0 %, 63,2 % og 64,0 %, og PFS var henholdsvis 5,5, 9,7 og 14,6 måneder. BRF113928-forskning viser, at Dabrafenib kombineret med Trametinib havde god effekt i behandlingen af ​​BRAFV600 mutant NSCLC-patienter, uanset om det blev brugt som førstelinjebehandling eller back-line-terapi, og var overlegen i forhold til BRAF-målrettet behandling med enkeltstof. Med hensyn til sikkerhed var den mest almindelige uønskede hændelse (AE) af Dabrafenib kombineret med Trametinib feber. I kohorte B og kohorte C var forekomsten af ​​feber af alle grader henholdsvis 46 % og 64 %, men de fleste af dem var grad , mens forekomsten af ​​grad 3-4 AE var relativt lav, 2 % og 11 %. Generelt er det sikkert og kontrollerbart. De vigtigste behandlingsmetoder for feber AE forårsaget af Dabrafenib kombineret med Trametinib som følger: efter den første forekomst af febersyndrom skal patienten stoppe med at tage begge lægemidler og straks påbegynde oral antipyretisk behandling. Efter feberen anbefales det stadig at fortsætte med medicinen i 3 dage, før feberbehandlingen stoppes. Udvælgelsen og brugen af ​​relaterede antipyretiske lægemidler bør evalueres grundigt af læger, og mulighederne omfatter ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, acetaminophen og anethen. På nuværende tidspunkt betragter den seneste NCCN og CSCO begge Dabrafenib kombineret med Trametinib som den foretrukne førstelinjebehandling til BRAF V600E-muterede avancerede NSCLC-patienter. I marts 2023 kom Dabrafenib kombineret med Trametinib ind i den nationale sygesikringsfortegnelse, hvilket reducerede patienternes økonomiske byrde. Imidlertid er lægemiddelresistens over for målrettede lægemidler uundgåelig. Undersøgelser har vist, at resistensmekanismen for BRAF/MEK-hæmmere hovedsageligt medieres af PI3K-Akt-mtor- og RAS-RAF-MEK-vejene, såsom cellecyklusrelaterede genændringer, PI3K-AKT-vejaktivering, NRAS/KRAS-mutationer osv. Lægemiddelresistensmekanismen for Dabrafenib kombineret med Trametinib er kompliceret, der er få muligheder for at bruge målrettede lægemidler, også manglende klar anbefaling til opfølgende behandlingsretningslinjer, normalt anvendes systemisk behandling såsom immunterapi og kemoterapi. Hvordan man kan overvinde resistensmekanismen, forsinke lægemiddelresistens og yderligere forlænge PFS og OS hos patienter med Dabrafenib kombineret med Trametinib har stadig brug for mere udforskning.

Tidligere epidemiologiske undersøgelser har antydet, at aspirin kan reducere forekomsten af ​​visse kræftformer, herunder lungekræft. En undersøgelse fra USA omfattede 365 patienter med fremskreden ikke-småcellet lungekræft behandlet med Osimertinib, hvoraf 77 tog aspirin, mens de tog Osimertinib. Resultaterne viste, at median-PFS for patienter behandlet med aspirin var 21,3 måneder, hvilket var signifikant længere end median-PFS på 11,6 måneder for patienter behandlet med Osimertinib alene. Median OS for patienter behandlet med aspirin var imidlertid lavere end for patienter behandlet med Osimertinib alene, hvilket var 32,3 måneder. Kombineret med aspirin kunne signifikant reducere risikoen for patienters død med 44%, hvilket tyder på, at EGFR-TKI kombineret med aspirin kunne forbedre patienternes PFS og reducere risikoen for død og blødningshændelser. Og det samme som de målrettede lægemidler, Dabrafenib, der fælles Trametinib om kan kombineres med aspirin? Hvor sikkert er det? Kan kombinationen af ​​aspirin med Dabrafenib og Trametinib forbedre patienternes PFS og OS? Aspirin har febernedsættende og analgetiske virkninger, mens en af ​​de mest almindelige bivirkninger af Dabrafenib kombineret med Trametinib er feber. Kan kombinationen af ​​Dabrafenib kombineret med Trametinib reducere forekomsten af ​​bivirkninger ved feber? På nuværende tidspunkt inden for lungekræft er der ingen litteraturrapport om aspirin kombineret med Dabrafenib og Trametinib til behandling af BRAF V600E muteret fremskreden NSCLC. For at løse ovenstående problem, yderligere forbedre BRAF V600E-mutationerne hos NSCLC-patienter med langtidsoverlevelse, foreslog vi det observationelle fase II-studie for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​aspirin kombineret med Dabrafenib og Trametinib i avanceret NSCLC med BRAF V600E-mutation .

Primære mål: At bestemme den progressionsfrie overlevelsestid (PFS) for aspirin kombineret med Dabrafenib og Trametinib;

Sekundære mål:

A, For at bestemme 3 års Overall Survival (OS) i aspirin kombineret med Dabrafenib og Trametinib; B, At observere den objektive responsrate (ORR) af aspirin kombineret med Dabrafenib og Trametinib; C, At observere sygdomskontrolfrekvensen (DCR) i aspirin kombineret med Dabrafenib og Trametinib; D, At observere den feberreducerende hastighed af aspirin kombineret med Dabrafenib og DabrafenibTrametinib E, At observere risikoen for koronare hændelser hos patienter med aspirin kombineret med Dabrafenib og Trametinib.

Forsøgspersonerne blev behandlet med aspirin i kombination med trametinib og dalafenib. Individet vil blive observeret på lægemidlet i 36 måneder, medmindre individet udvikler tumorprogression (forværring) eller en toksisk reaktion, der er svær at tolerere.

Behandlingsmiddel: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirin 100 mg/tablet, 1 tablet/gang, QD.

Dabrafenib eller trametinib bør afbrydes eller justeres i tide, hvis en deltager udviklede toksicitet under behandlingen. I tilfælde af alvorlig lægemiddeltoksicitet skal deltageren seponere lægemidlet. Hvis forsøgspersonen udvikler terapeutisk toksicitet af Asprin under administrationen, skal investigator afbryde eller justere dosis af aspirin rettidigt. Hvis der opstår alvorlig lægemiddeltoksicitet, skal forsøgspersonen stoppe med at tage lægemidlet.