Értékelje az aszpirin hatékonyságát és biztonságosságát trametinibbel és dabrafenibbel kombinációban

a tüdőrák a morbiditás és halálozás vezető oka Kínában, és a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) az összes tüdőrák körülbelül 85%-át teszi ki. A V-Raf rágcsáló szarkóma vírus onkogén homológ B1 (BRAF) mutációinak előfordulása NSCLC-ben 1,5-3,5%, és a BRAF V600 az összes BRAF mutáció 30-50%-át teszi ki, köztük a V600E mutáció a leggyakoribb. A BRAF V600 mutációval rendelkező NSCLC-s betegek prognózisa rossz, és rövidebb az általános túlélés (OS). Ami a gyógyszeres kezelést illeti, ezeknél a betegeknél a kemoterápia és az immunterápia nem érte el jobb klinikai előnyeit, és a kemoterápia progressziómentes túlélése (PFS) mindössze 1,5-4,2 hónapok . A BRAF-mutált NSCLC-ben szenvedő, immunkontroll-gátlókkal kezelt betegek PFS-e mindössze 3,1-5,3 hónap volt. Az elmúlt években a célzott terápia alkalmazása új reményt hozott a tüdőrákos BRAF-mutációban szenvedő betegek számára. A BRF113928 II. fázisú klinikai vizsgálat három kohorszában kimutatták, hogy a BRAF inhibitor darafenib szignifikánsan hatékony egyedüli szerként kezelt betegeknél BRAF V600E mutációval (A kohorsz) és mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) kinázzal kombinálva. MEK) gátló trametinib a kezelt betegekben (B kohorsz), illetve trametinibbel kombinálva a kezelt betegekben (C kohorsz). Az objektív válaszarány (ORR) 33,0%, 63,2% és 64,0%, a PFS 5,5, 9,7 és 14,6 hónap volt. A BRF113928-as kutatások azt mutatják, hogy a Dabrafenib és a Trametinib kombinációja jó hatékonyságú volt a BRAFV600 mutáns NSCLC-s betegek kezelésében, függetlenül attól, hogy első vonalbeli terápiaként vagy háttérterápiaként használták, és jobb volt a BRAF egyszeres célzott terápiánál. A biztonság szempontjából a Dabrafenib és Trametinib kombináció leggyakoribb mellékhatása (AE) a láz volt. A B kohorszban és a C kohorszban a láz incidenciája minden fokozatban 46%, illetve 64% volt, de ezek többsége fokú volt, míg a 3-4. fokozatú AE incidenciája viszonylag alacsony, 2% és 11%. Általánosságban elmondható, hogy biztonságos és ellenőrizhető. A Dabrafenib és Trametinib kombinációja által okozott láz AE fő kezelési módszerei a következők: a lázszindróma első előfordulása után a betegnek abba kell hagynia mindkét gyógyszer szedését, és azonnal el kell kezdenie az orális lázcsillapító kezelést. A láz után is javasolt még 3 napig folytatni a gyógyszer szedését a lázkezelés leállítása előtt. A kapcsolódó lázcsillapító gyógyszerek kiválasztását és alkalmazását az orvosoknak átfogóan értékelniük kell, és a lehetőségek között szerepel a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek, az acetaminofen és az anetén. Jelenleg a legújabb NCCN és a CSCO is a Dabrafenib és a Trametinib kombinációját tekinti a BRAF V600E mutáns, előrehaladott NSCLC-s betegek előnyben részesített első vonalbeli kezelésének. 2023 márciusában a Dabrafenib és a Trametinib kombináció bekerült a nemzeti egészségbiztosítási jegyzékbe, csökkentve a betegek gazdasági terheit. A célzott gyógyszerekkel szembeni gyógyszerrezisztencia azonban elkerülhetetlen. Tanulmányok kimutatták, hogy a BRAF/MEK inhibitorok rezisztencia mechanizmusát főként a PI3K-Akt-mtor és RAS-RAF-MEK útvonalak közvetítik, mint például a sejtciklushoz kapcsolódó génváltozások, a PI3K-AKT útvonal aktiválása, NRAS/KRAS mutációk stb. A Dabrafenib Trametinibbel kombinált gyógyszerrezisztencia mechanizmusa bonyolult, kevés a lehetőség a célzott gyógyszerek alkalmazására, hiányzik az egyértelmű ajánlás a követési kezelési irányelvekre is, általában szisztémás kezelést alkalmaznak, mint például immunterápia és kemoterápia. A Dabrafenib és Trametinib kombinációban részesülő betegeknél a rezisztencia-mechanizmus leküzdése, a gyógyszerrezisztencia késleltetése, valamint a PFS és az OS további meghosszabbítása további kutatásokat igényel.

Korábbi epidemiológiai vizsgálatok azt sugallták, hogy az aszpirin csökkentheti bizonyos rákos megbetegedések, köztük a tüdőrák előfordulását. Egy egyesült államokbeli vizsgálatban 365 előrehaladott, nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő, Osimertinibbel kezelt beteget vontak be, akik közül 77-en aszpirint szedtek az Osimertinib szedése közben. Az eredmények azt mutatták, hogy az aszpirinnel kezelt betegek medián PFS-e 21,3 hónap volt, ami szignifikánsan hosszabb volt, mint az osimertinibbel önmagában kezelt betegek 11,6 hónapos PFS-ének mediánja. Az aszpirinnel kezelt betegek átlagos OS-e azonban alacsonyabb volt, mint az osimertinibbel önmagában kezelt betegeké, ami 32,3 hónap volt. Aszpirinnel kombinálva jelentősen, 44%-kal csökkentheti a betegek halálozási kockázatát, ami arra utal, hogy az EGFR-TKI aszpirinnel kombinálva javíthatja a betegek PFS-ét és csökkentheti a halálozás és a vérzés kockázatát. És ugyanaz, mint a célzott gyógyszerek, a Dabrafenib, akik a trametinibet kombinálják az aszpirinnel? Mennyire biztonságos? Javíthatja-e az aszpirin és a Dabrafenib és a Trametinib kombinációja a betegek PFS-ét és OS-ét? Az aszpirin lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, míg a Dabrafenib és Trametinib kombináció egyik leggyakoribb mellékhatása a láz. Csökkentheti-e a Dabrafenib és a Trametinib kombinációja a láz nemkívánatos eseményeinek előfordulását? Jelenleg a tüdőrák területén nincs irodalmi jelentés az aszpirint Dabrafenibbel és Trametinibbel kombinálva a BRAF V600E mutált előrehaladott NSCLC kezelésében. A fenti probléma megoldása érdekében, a BRAF V600E mutációinak további javítása érdekében a hosszú távú túlélő NSCLC-s betegekben javasoltuk a II. megfigyelési fázisú vizsgálatot a Dabrafenib és Trametinib kombinációjával kombinált aszpirin hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére BRAF V600E mutációval rendelkező előrehaladott NSCLC-ben. .

Elsődleges célok: Dabrafenibbel és Trametinibbel kombinált aszpirin progressziómentes túlélési idejének (PFS) meghatározása;

Másodlagos célok:

A, A 3 éves teljes túlélés (OS) meghatározása a dabrafenibbel és trametinibbel kombinált aszpirinben; B, A dabrafenibbel és trametinibbel kombinált aszpirin objektív válaszarányának (ORR) megfigyelése; C, A betegség-ellenőrzési arány (DCR) megfigyelése dabrafenibbel és trametinibbel kombinált aszpirinben; D, A Dabrafenibbel és DabrafenibTrametinib E-vel kombinált aszpirin lázcsökkentő hatásának megfigyelése, A koszorúér események kockázatának megfigyelése az aszpirint Dabrafenibbel és Trametinibbel kombinálva szedő betegeknél.

Az alanyokat aszpirinnel, trametinibbel és dalafenibbel kombinálva kezelték. Az alanyt 36 hónapig megfigyelik a gyógyszer alkalmazása mellett, kivéve, ha az alanynál daganat progressziója (romlása) vagy nehezen tolerálható toxikus reakció alakul ki.

Kezelőszer: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirin 100 mg/tabletta, 1 tabletta/time, QD.

A dabrafenib vagy a trametinib adagolását meg kell szakítani vagy időben módosítani kell, ha egy résztvevőnél toxicitás alakult ki a kezelés során. Súlyos gyógyszertoxicitás esetén a résztvevőnek abba kell hagynia a gyógyszer szedését. Ha az alanynál az Asprin terápiás toxicitása alakul ki az adagolás során, a vizsgálónak meg kell szakítania vagy kellő időben módosítania kell az aszpirin adagját. Ha súlyos gyógyszertoxicitás lép fel, az alanynak abba kell hagynia a gyógyszer szedését.