Vyhodnoťte účinnost a bezpečnost aspirinu v kombinaci s trametinibem a dabrafenibem

rakovina plic je hlavní příčinou morbidity a mortality v Číně a nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představuje asi 85 % všech rakovin plic. Incidence mutací virového onkogenu B1 virového onkogenu myšího sarkomu V-Raf (BRAF) u NSCLC je 1,5 % až 3,5 % a BRAF V600 představuje asi 30–50 % všech mutací BRAF, mezi nimi je nejčastější mutace V600E. Pacienti s NSCLC s mutací BRAF V600 mají špatnou prognózu a kratší celkové přežití (OS). Z hlediska farmakoterapie u těchto pacientů nedosáhly lepší klinické výhody chemoterapie a imunoterapie a přežití bez progrese (PFS) chemoterapie je pouze 1,5~4,2 měsíce . PFS pacientů s BRAF-mutovaným NSCLC léčených inhibitory imunitního kontrolního bodu bylo pouze 3,1 až 5,3 měsíce. Aplikace cílené terapie přináší v posledních letech novou naději pro pacienty s rakovinou plic mutací BRAF. Ve třech kohortách klinické studie fáze II BRF113928, inhibitoru BRAF darafenib, bylo prokázáno, že má významnou účinnost jako jediná látka u léčených pacientů s mutací BRAF V600E (kohorta A) v kombinaci s mitogenem aktivovanou proteinkinázou (MAPK) ( MEK) inhibitor trametinib u léčených pacientů (kohorta B) a kombinovaný s trametinibem u léčených pacientů (kohorta C). Míra objektivní odpovědi (ORR) byla 33,0 %, 63,2 % a 64,0 % a PFS 5,5, 9,7 a 14,6 měsíce. Výzkum BRF113928 ukazuje, že dabrafenib v kombinaci s trametinibem měl dobrou účinnost při léčbě pacientů s NSCLC s mutantem BRAFV600, bez ohledu na to, zda byl použit jako terapie první linie nebo terapie zadní linie, a byl lepší než cílená terapie BRAF s jedním léčivem. Z hlediska bezpečnosti byla nejčastějším nežádoucím účinkem (AE) dabrafenibu kombinovaného s trametinibem horečka. V kohortě B a kohortě C byl výskyt horečky všech stupňů 46 % a 64 %, ale většina z nich byla stupně , zatímco výskyt AE stupně 3-4 byl relativně nízký, 2 % a 11 %. Obecně je to bezpečné a ovladatelné. Hlavní metody léčby horečky AE způsobené dabrafenibem v kombinaci s trametinibem jsou následující: po prvním výskytu syndromu horečky by měl pacient přestat užívat oba léky a okamžitě zahájit perorální antipyretiku. Po horečce se stále doporučuje pokračovat v léčbě 3 dny před ukončením léčby horečky. Výběr a použití souvisejících antipyretik by měli lékaři komplexně posoudit a možnosti zahrnují nesteroidní antirevmatika, acetaminofen a anethene. V současné době nejnovější NCCN i CSCO považují dabrafenib v kombinaci s trametinibem za preferovanou léčbu první linie u pacientů s pokročilým NSCLC s mutací BRAF V600E. V březnu 2023 vstoupil dabrafenib v kombinaci s Trametinibem do národního adresáře zdravotního pojištění, čímž se snížila ekonomická zátěž pacientů. Léková rezistence vůči cíleným lékům je však nevyhnutelná. Studie ukázaly, že mechanismus rezistence inhibitorů BRAF/MEK je zprostředkován hlavně cestami PI3K-Akt-mtor a RAS-RAF-MEK, jako jsou změny genů související s buněčným cyklem, aktivace dráhy PI3K-AKT, mutace NRAS/KRAS atd. Mechanismus lékové rezistence dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je komplikovaný, je málo příležitostí k použití cílených léků, také chybí jednoznačné doporučení pro následnou léčbu, obvykle se přijímá systémová léčba, jako je imunoterapie a chemoterapie. Jak překonat mechanismus rezistence, oddálit lékovou rezistenci a dále prodloužit PFS a OS pacientů s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem, je stále potřeba více prozkoumat.

Předchozí epidemiologické studie naznačovaly, že aspirin může snížit výskyt některých druhů rakoviny, včetně rakoviny plic. Studie ze Spojených států zahrnovala 365 pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic léčených Osimertinibem, z nichž 77 užívalo aspirin současně s Osimertinibem. Výsledky ukázaly, že medián PFS pacientů léčených aspirinem byl 21,3 měsíce, což bylo významně déle než medián PFS 11,6 měsíce pacientů léčených samotným Osimertinibem. Medián OS u pacientů léčených aspirinem byl však nižší než u pacientů léčených samotným Osimertinibem, což bylo 32,3 měsíce. Kombinace s aspirinem by mohla významně snížit riziko úmrtí pacientů o 44 %, což naznačuje, že EGFR-TKI v kombinaci s aspirinem by mohla zlepšit PFS pacientů a snížit riziko úmrtí a krvácivých příhod. A stejně jako cílené léky, Dabrafenib, který kombinuje Trametinib, zda lze kombinovat s aspirinem? Jak je to bezpečné? Může kombinace aspirinu s dabrafenibem a trametinibem zlepšit PFS a OS pacientů? Aspirin má antipyretické a analgetické účinky, přičemž jedním z nejčastějších nežádoucích účinků dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je horečka. Může kombinace dabrafenibu v kombinaci s trametinibem snížit výskyt nežádoucích účinků horečky? V současné době v oblasti karcinomu plic neexistuje žádná literární zpráva o aspirinu kombinovaném s Dabrafenibem a Trametinibem v léčbě pokročilého NSCLC mutovaného BRAF V600E. Abychom vyřešili výše uvedený problém, dále zlepšili mutace BRAF V600E u pacientů s NSCLC s dlouhodobým přežitím, navrhli jsme observační studii fáze II k hodnocení účinnosti a bezpečnosti aspirinu kombinovaného s dabrafenibem a trametinibem u pokročilého NSCLC s mutací BRAF V600E .

Primární cíle: Stanovit dobu přežití bez progrese (PFS) aspirinu v kombinaci s dabrafenibem a trametinibem;

Sekundární cíle:

A, K určení 3letého celkového přežití (OS) u aspirinu kombinovaného s Dabrafenibem a Trametinibem; B, sledovat míru objektivní odpovědi (ORR) aspirinu v kombinaci s dabrafenibem a trametinibem; C, ke sledování míry kontroly onemocnění (DCR) v aspirinu kombinovaném s dabrafenibem a trametinibem; D, Sledování míry snížení horečky u aspirinu v kombinaci s Dabrafenibem a Dabrafenibem Trametinibem E, Sledování rizika koronárních příhod u pacientů s aspirinem v kombinaci s Dabrafenibem a Trametinibem.

Subjekty byly léčeny aspirinem v kombinaci s trametinibem a dalafenibem. Subjekt bude pozorován na léku po dobu 36 měsíců, pokud se u subjektu nerozvine progrese nádoru (zhoršení) nebo toxická reakce, kterou je obtížné tolerovat.

Léčebný přípravek: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirin 100 mg/tableta, 1 tableta/čas, QD.

Dabrafenib nebo trametinib by měly být přerušeny nebo včas upraveny, pokud se u účastníka během léčby rozvinula toxicita. V případě závažné toxicity léku musí účastník lék přerušit. Pokud se u subjektu během podávání rozvine terapeutická toxicita aspirinu, zkoušející včas přeruší nebo upraví dávku aspirinu. Pokud dojde k závažné toxicitě léku, subjekt musí přestat lék užívat.