Evaluar la eficacia y seguridad de la aspirina en combinación con trametinib y dabrafenib

El cáncer de pulmón es la principal causa de morbilidad y mortalidad en China, y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 85 % de todos los cánceres de pulmón. La incidencia de mutaciones del homólogo B1 del oncogén viral del sarcoma murino V-Raf (BRAF) en NSCLC es del 1,5 % al 3,5 %, y BRAF V600 representa alrededor del 30-50 % de todas las mutaciones BRAF, entre ellas, la mutación V600E es la más común. Los pacientes con NSCLC con mutación BRAF V600 tienen un mal pronóstico y una supervivencia general (SG) más corta. En términos de terapia farmacológica, estos pacientes no obtuvieron mejores beneficios clínicos de la quimioterapia y la inmunoterapia, y la supervivencia libre de progresión (PFS) de la quimioterapia es solo de 1,5 a 4,2. meses . La SLP de los pacientes con NSCLC con mutación en BRAF tratados con inhibidores del punto de control inmunitario fue solo de 3,1 a 5,3 meses. En los últimos años, la aplicación de la terapia dirigida ha traído nuevas esperanzas para los pacientes con mutación BRAF de cáncer de pulmón. En tres cohortes del ensayo clínico de fase II BRF113928, se demostró que el inhibidor de BRAF darafenib tiene una eficacia significativa como agente único en pacientes tratados con mutación BRAF V600E (cohorte A), combinado con proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) quinasa ( MEK) inhibidor de trametinib en pacientes tratados (cohorte B) y combinado con trametinib en pacientes tratados (cohorte C), respectivamente. Las tasas de respuesta objetiva (ORR) fueron del 33,0 %, 63,2 % y 64,0 %, y la SLP fue de 5,5, 9,7 y 14,6 meses, respectivamente. La investigación BRF113928 muestra que Dabrafenib combinado con Trametinib tuvo una buena eficacia en el tratamiento de pacientes con NSCLC mutante BRAFV600, independientemente de si se usó como terapia de primera línea o como terapia de respaldo, y fue superior a la terapia dirigida de agente único BRAF. En términos de seguridad, el evento adverso (AA) más común de Dabrafenib combinado con Trametinib fue fiebre. En la cohorte B y la cohorte C, la incidencia de fiebre de todos los grados fue del 46 % y el 64 %, respectivamente, pero la mayoría fueron de grado , mientras que la incidencia de EA de grado 3-4 fue relativamente baja, del 2 % y el 11 %. En general, es seguro y controlable. Los principales métodos de manejo para la fiebre EA causada por Dabrafenib combinado con Trametinib son los siguientes: después de la primera aparición del síndrome febril, el paciente debe dejar de tomar ambos medicamentos e iniciar inmediatamente la terapia antipirética oral. Después de la fiebre, todavía se recomienda continuar con el medicamento durante 3 días antes de suspender el tratamiento de la fiebre. Los médicos deben evaluar exhaustivamente la selección y el uso de medicamentos antipiréticos relacionados, y las opciones incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, paracetamol y anethene. En la actualidad, los últimos informes de NCCN y CSCO consideran que Dabrafenib combinado con Trametinib es el tratamiento de primera línea preferido para pacientes con NSCLC avanzado con mutación BRAF V600E. En marzo de 2023, Dabrafenib combinado con Trametinib ingresó al directorio nacional de seguros médicos, reduciendo la carga económica de los pacientes. Sin embargo, la farmacorresistencia a los fármacos dirigidos es inevitable. Los estudios han demostrado que el mecanismo de resistencia de los inhibidores de BRAF/MEK está mediado principalmente por las vías PI3K-Akt-mtor y RAS-RAF-MEK, como cambios genéticos relacionados con el ciclo celular, activación de la vía PI3K-AKT, mutaciones NRAS/KRAS, etc. El mecanismo de resistencia a los medicamentos de Dabrafenib combinado con Trametinib es complicado, hay pocas oportunidades para usar medicamentos dirigidos, también falta una recomendación clara para las pautas de tratamiento de seguimiento, generalmente se adopta un tratamiento sistémico como la inmunoterapia y la quimioterapia. Cómo superar el mecanismo de resistencia, retrasar la resistencia a los medicamentos y prolongar aún más la SLP y la SG de los pacientes de Dabrafenib combinado con Trametinib aún necesita más exploración.

Estudios epidemiológicos anteriores han sugerido que la aspirina puede reducir la incidencia de ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón. Un estudio de los Estados Unidos incluyó a 365 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado tratados con osimertinib, 77 de los cuales tomaban aspirina mientras tomaban osimertinib. Los resultados mostraron que la mediana de SLP de los pacientes tratados con aspirina fue de 21,3 meses, que fue significativamente más larga que la mediana de SLP de 11,6 meses de los pacientes tratados con osimertinib solo. Sin embargo, la mediana de SG de los pacientes tratados con aspirina fue menor que la de los pacientes tratados con osimertinib solo, que fue de 32,3 meses. Combinado con aspirina podría reducir significativamente el riesgo de muerte de los pacientes en un 44 %, lo que sugiere que EGFR-TKI combinado con aspirina podría mejorar la SLP de los pacientes y reducir el riesgo de muerte y eventos hemorrágicos. Y al igual que los medicamentos dirigidos, ¿Dabrafenib que se une a Trametinib si se puede combinar con aspirina? ¿Qué tan seguro es? ¿Puede la combinación de aspirina con Dabrafenib y Trametinib mejorar la SLP y la SG de los pacientes? La aspirina tiene efectos antipiréticos y analgésicos, mientras que una de las reacciones adversas más comunes de Dabrafenib combinado con Trametinib es la fiebre. ¿La combinación de Dabrafenib combinado con Trametinib puede reducir la aparición de eventos adversos de fiebre? En la actualidad, en el campo del cáncer de pulmón, no existe ningún informe bibliográfico sobre la combinación de aspirina con dabrafenib y trametinib en el tratamiento del CPNM avanzado con mutación BRAF V600E. Con el fin de resolver el problema anterior, mejorar aún más las mutaciones BRAF V600E en pacientes con NSCLC con supervivencia a largo plazo, propusimos el estudio observacional de fase II para evaluar la eficacia y seguridad de la aspirina combinada con Dabrafenib y Trametinib en NSCLC avanzado con mutación BRAF V600E. .

Objetivos primarios: Determinar el tiempo de supervivencia libre de progresión (PFS) de la aspirina combinada con Dabrafenib y Trametinib;

Objetivos secundarios:

A, Determinar la Supervivencia Global (SG) a 3 años en la aspirina combinada con Dabrafenib y Trametinib; B, Para observar la Tasa de Respuesta Objetiva (ORR) de aspirina combinada con Dabrafenib y Trametinib; C, Para observar la Tasa de Control de Enfermedades (DCR) en aspirina combinada con Dabrafenib y Trametinib; D, Para observar la tasa de reducción de fiebre de aspirina combinada con Dabrafenib y Dabrafenib Trametinib E, Para observar el riesgo de eventos coronarios en pacientes con aspirina combinada con Dabrafenib y Trametinib.

Los sujetos fueron tratados con aspirina en combinación con trametinib y dalafenib. Se observará al sujeto con el fármaco durante 36 meses, a menos que el sujeto desarrolle una progresión del tumor (deterioro) o una reacción tóxica que sea difícil de tolerar.

Fármaco de tratamiento: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirina 100 mg/tableta, 1 tableta/hora, QD.

Dabrafenib o trametinib deben interrumpirse o ajustarse a tiempo si un participante desarrolla toxicidad durante el tratamiento. En caso de toxicidad grave por medicamentos, el participante debe suspender el medicamento. Si el sujeto desarrolla toxicidad terapéutica de Asprin durante la administración, el investigador deberá interrumpir o ajustar la dosis de aspirina de manera oportuna. Si se produce una toxicidad grave por el fármaco, el sujeto debe dejar de tomar el fármaco.