Utvärdera effektiviteten och säkerheten av aspirin i kombination med trametinib och dabrafenib

lungcancer är den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet i Kina, och icke-småcellig lungcancer (NSCLC) står för cirka 85 % av all lungcancer. Incidensen av V-Raf murin sarkom viral onkogen homolog B1 (BRAF) mutationer i NSCLC är 1,5 % till 3,5 %, och BRAF V600 står för cirka 30–50 % av alla BRAF mutationer, bland dem är V600E mutation den vanligaste. NSCLC-patienter med BRAF V600-mutation har dålig prognos och kortare total överlevnad (OS). När det gäller läkemedelsbehandling fick dessa patienter inte bättre kliniska fördelar av kemoterapi och immunterapi, och den progressionsfria överlevnaden (PFS) av kemoterapi är endast 1,5~4,2 månader. PFS för patienter med BRAF-muterad NSCLC som behandlats med immunkontrollpunktshämmare var endast 3,1 till 5,3 månader. Under de senaste åren har tillämpningen av riktad terapi gett nytt hopp för patienter med BRAF-mutation i lungcancer. I tre kohorter av den kliniska fas II-studien BRF113928, visades BRAF-hämmaren darafenib, ha en signifikant effekt som ett enda medel hos behandlade patienter med BRAF V600E-mutation (kohort A), kombinerat med mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) kinas ( MEK) hämmare trametinib hos behandlade patienter (kohort B), respektive kombinerat med trametinib hos behandlade patienter (kohort C). Objektiva svarsfrekvenser (ORR) var 33,0 %, 63,2 % och 64,0 %, och PFS var 5,5, 9,7 respektive 14,6 månader. BRF113928-forskning visar att Dabrafenib kombinerat med Trametinib hade god effekt vid behandling av BRAFV600 mutant NSCLC-patienter, oavsett om det användes som första linjens terapi eller back-line terapi, och var överlägsen BRAF målinriktad terapi med enstaka medel. När det gäller säkerhet var den vanligaste biverkningen (AE) av Dabrafenib i kombination med Trametinib feber. I kohort B och kohort C var incidensen av feber av alla grader 46 % respektive 64 %, men de flesta av dem var grad , medan incidensen av grad 3-4 AE var relativt låg, 2 % och 11 %. I allmänhet är det säkert och kontrollerbart. De huvudsakliga behandlingsmetoderna för feber AE orsakad av Dabrafenib i kombination med Trametinib enligt följande: efter den första förekomsten av febersyndrom ska patienten sluta ta båda läkemedlen och omedelbart påbörja oral febernedsättande behandling. Efter febern rekommenderas det fortfarande att fortsätta med läkemedlet i 3 dagar innan feberbehandlingen avbryts. Valet och användningen av relaterade febernedsättande läkemedel bör utvärderas omfattande av läkare, och alternativen inkluderar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, acetaminophen och aneten. För närvarande betraktar både den senaste NCCN och CSCO Dabrafenib kombinerat med Trametinib som den föredragna förstahandsbehandlingen för BRAF V600E-muterade avancerade NSCLC-patienter. I mars 2023 kom Dabrafenib i kombination med Trametinib in i den nationella sjukförsäkringskatalogen, vilket minskade den ekonomiska bördan för patienterna. Läkemedelsresistens mot riktade läkemedel är dock oundviklig. Studier har visat att resistensmekanismen för BRAF/MEK-hämmare huvudsakligen medieras av PI3K-Akt-mtor- och RAS-RAF-MEK-vägarna, såsom cellcykelrelaterade genförändringar, PI3K-AKT-vägaktivering, NRAS/KRAS-mutationer, etc. Läkemedelsresistensmekanismen för Dabrafenib i kombination med Trametinib är komplicerad, det finns få möjligheter att använda riktade läkemedel, även brist på tydliga rekommendationer för uppföljande behandlingsriktlinjer, vanligtvis antas systemisk behandling såsom immunterapi och kemoterapi. Hur man kan övervinna resistensmekanismen, fördröja läkemedelsresistens och ytterligare förlänga PFS och OS hos patienter med Dabrafenib kombinerat med Trametinib behöver fortfarande utforskas mer.

Tidigare epidemiologiska studier har föreslagit att aspirin kan minska förekomsten av vissa cancerformer, inklusive lungcancer. En studie från USA inkluderade 365 patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer som behandlats med Osimertinib, av vilka 77 tog aspirin medan de tog Osimertinib. Resultaten visade att median-PFS för patienter som behandlades med acetylsalicylsyra var 21,3 månader, vilket var signifikant längre än median-PFS på 11,6 månader för patienter som behandlades med enbart Osimertinib. Men median-OS för patienter som behandlades med acetylsalicylsyra var lägre än för patienter som behandlades med enbart Osimertinib, vilket var 32,3 månader. Kombinerat med acetylsalicylsyra kan signifikant minska risken för patienters död med 44 %, vilket tyder på att EGFR-TKI kombinerat med acetylsalicylsyra kan förbättra patienternas PFS och minska risken för dödsfall och blödningar. Och samma som riktade läkemedel, Dabrafenib som gemensamma Trametinib om kan kombineras med aspirin? Hur säkert är det? Kan kombinationen av aspirin med Dabrafenib och Trametinib förbättra patienters PFS och OS? Aspirin har febernedsättande och smärtstillande effekter, medan en av de vanligaste biverkningarna av Dabrafenib i kombination med Trametinib är feber. Kan kombinationen av Dabrafenib i kombination med Trametinib minska förekomsten av feberbiverkningar? För närvarande, inom området lungcancer, finns det ingen litteraturrapport om acetylsalicylsyra i kombination med Dabrafenib och Trametinib vid behandling av BRAF V600E muterad avancerad NSCLC. För att lösa ovanstående problem, ytterligare förbättra BRAF V600E-mutationerna hos NSCLC-patienter med långtidsöverlevnad, föreslog vi den observationsfas II-studien för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av acetylsalicylsyra kombinerat med Dabrafenib och Trametinib vid avancerad NSCLC med BRAF V600E-mutation .

Primära mål: Att bestämma den progressionsfria överlevnadstiden (PFS) för aspirin i kombination med Dabrafenib och Trametinib;

Sekundära mål:

A, För att bestämma 3 års total överlevnad (OS) i acetylsalicylsyra kombinerat med Dabrafenib och Trametinib; B, Att observera den objektiva responsfrekvensen (ORR) för aspirin i kombination med Dabrafenib och Trametinib; C, Att observera sjukdomskontrollfrekvensen (DCR) i acetylsalicylsyra i kombination med Dabrafenib och Trametinib; D, Att observera den febersänkande frekvensen av aspirin i kombination med Dabrafenib och DabrafenibTrametinib E, Att observera risken för kranskärlshändelser hos patienter med acetylsalicylsyra i kombination med Dabrafenib och Trametinib.

Försökspersonerna behandlades med aspirin i kombination med trametinib och dalafenib. Patienten kommer att observeras på läkemedlet i 36 månader, om inte patienten utvecklar tumörprogression (försämring) eller en toxisk reaktion som är svår att tolerera.

Behandlingsläkemedel: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirin 100 mg/tablett, 1 tablett/gång, QD.

Dabrafenib eller trametinib bör avbrytas eller justeras i tid om en deltagare utvecklade toxicitet under behandlingen. Vid allvarlig drogtoxicitet måste deltagaren avbryta behandlingen. Om patienten utvecklar terapeutisk toxicitet av Asprin under administreringen, ska prövaren avbryta eller justera dosen av aspirin i tid. Om allvarlig drogtoxicitet uppstår måste patienten sluta ta drogen.