Evalueer de werkzaamheid en veiligheid van aspirine in combinatie met trametinib en dabrafenib

longkanker is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in China, en niet-kleincellige longkanker (NSCLC) is verantwoordelijk voor ongeveer 85% van alle longkankers. De incidentie van V-Raf murine sarcoom virale oncogeen homoloog B1 (BRAF) mutaties in NSCLC is 1,5% tot 3,5%, en BRAF V600 is verantwoordelijk voor ongeveer 30-50% van alle BRAF-mutaties, waarvan de V600E-mutatie de meest voorkomende is. NSCLC-patiënten met BRAF V600-mutatie hebben een slechte prognose en een kortere algehele overleving (OS). In termen van medicamenteuze behandeling kregen deze patiënten geen betere klinische voordelen van chemotherapie en immunotherapie, en de progressievrije overleving (PFS) van chemotherapie is slechts 1,5 ~ 4,2 maanden . De PFS van patiënten met BRAF-gemuteerd NSCLC die werden behandeld met immuuncontrolepuntremmers was slechts 3,1 tot 5,3 maanden. De afgelopen jaren heeft de toepassing van gerichte therapie nieuwe hoop gebracht voor patiënten met een BRAF-mutatie van longkanker. In drie cohorten van de klinische fase II-studie BRF113928 werd aangetoond dat de BRAF-remmer darafenib een significante werkzaamheid heeft als monotherapie bij behandelde patiënten met BRAF V600E-mutatie (cohort A), gecombineerd met mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK)-kinase ( MEK)-remmer trametinib bij behandelde patiënten (cohort B), respectievelijk gecombineerd met trametinib bij behandelde patiënten (cohort C). Objectieve responspercentages (ORR) waren 33,0%, 63,2% en 64,0%, en PFS waren respectievelijk 5,5, 9,7 en 14,6 maanden. BRF113928-onderzoek toont aan dat Dabrafenib in combinatie met trametinib een goede werkzaamheid had bij de behandeling van BRAFV600-gemuteerde NSCLC-patiënten, ongeacht of het werd gebruikt als eerstelijnstherapie of als backlinetherapie, en superieur was aan BRAF single-agent gerichte therapie. In termen van veiligheid was koorts de meest voorkomende bijwerking (AE) van Dabrafenib in combinatie met Trametinib. In cohort B en cohort C was de incidentie van koorts van alle graden respectievelijk 46% en 64%, maar de meeste waren graad , terwijl de incidentie van graad 3-4 AE relatief laag was, 2% en 11%. Over het algemeen is het veilig en beheersbaar. De belangrijkste behandelingsmethoden voor koorts-AE veroorzaakt door Dabrafenib gecombineerd met Trametinib zijn als volgt: na het eerste optreden van het koortssyndroom moet de patiënt stoppen met het gebruik van beide geneesmiddelen en onmiddellijk beginnen met orale antipyretische therapie. Na de koorts wordt nog steeds aanbevolen om het medicijn 3 dagen voort te zetten voordat de koortsbehandeling wordt stopgezet. De selectie en het gebruik van gerelateerde antipyretische geneesmiddelen moet uitgebreid worden geëvalueerd door artsen, en de opties omvatten niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, paracetamol en anetheen. Op dit moment beschouwen de nieuwste NCCN en CSCO Dabrafenib gecombineerd met Trametinib beide als de eerstelijnsbehandeling van voorkeur voor patiënten met BRAF V600E-gemuteerd gevorderd NSCLC. In maart 2023 kwam Dabrafenib in combinatie met Trametinib in de nationale lijst van medische verzekeringen, waardoor de economische last van patiënten werd verminderd. Geneesmiddelresistentie tegen gerichte medicijnen is echter onvermijdelijk. Studies hebben aangetoond dat het resistentiemechanisme van BRAF/MEK-remmers voornamelijk wordt gemedieerd door de PI3K-Akt-mtor- en RAS-RAF-MEK-routes, zoals celcyclusgerelateerde genveranderingen, PI3K-AKT-routeactivering, NRAS/KRAS-mutaties, enz. Het geneesmiddelresistentiemechanisme van Dabrafenib in combinatie met Trametinib is gecompliceerd, er zijn weinig mogelijkheden om gerichte medicijnen te gebruiken, ook ontbreken duidelijke aanbevelingen voor richtlijnen voor vervolgbehandeling, meestal wordt systemische behandeling zoals immunotherapie en chemotherapie toegepast. Hoe het resistentiemechanisme kan worden overwonnen, de resistentie tegen geneesmiddelen kan worden vertraagd en de PFS en OS van patiënten die Dabrafenib in combinatie met Trametinib krijgen, verder kan worden verlengd, moet nog verder worden onderzocht.

Eerdere epidemiologische studies hebben gesuggereerd dat aspirine de incidentie van bepaalde vormen van kanker, waaronder longkanker, kan verminderen. Een studie uit de Verenigde Staten omvatte 365 patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker die werden behandeld met Osimertinib, van wie er 77 aspirine gebruikten terwijl ze Osimertinib gebruikten. De resultaten toonden aan dat de mediane PFS van patiënten die met aspirine werden behandeld 21,3 maanden was, wat significant langer was dan de mediane PFS van 11,6 maanden van patiënten die alleen met osimertinib werden behandeld. De mediane OS van met aspirine behandelde patiënten was echter lager dan die van patiënten die alleen met osimertinib werden behandeld, namelijk 32,3 maanden. Gecombineerd met aspirine zou het risico op overlijden van patiënten aanzienlijk kunnen verminderen met 44%, wat suggereert dat EGFR-TKI in combinatie met aspirine de PFS van de patiënt zou kunnen verbeteren en het risico op overlijden en bloedingen zou kunnen verminderen. En hetzelfde als de gerichte medicijnen, Dabrafenib die samen Trametinib of kan combineren met aspirine? Hoe veilig is het? Kan de combinatie van aspirine met Dabrafenib en Trametinib de PFS en OS van patiënten verbeteren? Aspirine heeft antipyretische en analgetische effecten, terwijl een van de meest voorkomende bijwerkingen van dabrafenib in combinatie met trametinib koorts is. Kan de combinatie van Dabrafenib in combinatie met Trametinib het optreden van bijwerkingen van koorts verminderen? Op dit moment is er op het gebied van longkanker geen literatuurrapport over aspirine gecombineerd met Dabrafenib en Trametinib bij de behandeling van BRAF V600E-gemuteerd, gevorderd NSCLC. Om het bovenstaande probleem op te lossen en de BRAF V600E-mutaties bij NSCLC-patiënten met langdurige overleving verder te verbeteren, hebben we de observationele fase II-studie voorgesteld om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van aspirine gecombineerd met Dabrafenib en Trametinib bij gevorderde NSCLC met BRAF V600E-mutatie .

Primaire doelstellingen: het bepalen van de progressievrije overlevingstijd (PFS) van aspirine in combinatie met Dabrafenib en Trametinib;

Secundaire doelstellingen:

A, om de totale overleving (OS) na 3 jaar te bepalen in de aspirine in combinatie met Dabrafenib en Trametinib; B, Om de Objective Response Rate (ORR) van aspirine in combinatie met Dabrafenib en Trametinib te observeren; C, Om de Disease Control Rate (DCR) in aspirine in combinatie met Dabrafenib en Trametinib te observeren; D, Om de koortsverlagende snelheid van aspirine in combinatie met Dabrafenib en Dabrafenib Trametinib te observeren E, Om het risico op coronaire gebeurtenissen te observeren bij patiënten met aspirine in combinatie met Dabrafenib en Trametinib.

Proefpersonen werden behandeld met aspirine in combinatie met trametinib en dalafenib. De proefpersoon zal gedurende 36 maanden op het geneesmiddel worden geobserveerd, tenzij de proefpersoon tumorprogressie (verslechtering) of een toxische reactie ontwikkelt die moeilijk te verdragen is.

Behandelingsmedicijn: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, aspirine 100 mg/tablet, 1 tablet/tijd, QD.

Dabrafenib of trametinib moet tijdig worden onderbroken of aangepast als een deelnemer tijdens de behandeling toxiciteit ontwikkelde. Bij ernstige medicijntoxiciteit moet de deelnemer stoppen met het medicijn. Als de proefpersoon tijdens de toediening therapeutische toxiciteit van Asprin ontwikkelt, moet de onderzoeker de dosis aspirine tijdig onderbreken of aanpassen. Als er ernstige geneesmiddeltoxiciteit optreedt, moet de proefpersoon stoppen met het innemen van het geneesmiddel.