Avaliar a eficácia e segurança da aspirina em combinação com trametinibe e dabrafenibe

o câncer de pulmão é a principal causa de morbidade e mortalidade na China, e o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por cerca de 85% de todos os cânceres de pulmão. A incidência de mutações do oncogene viral homólogo B1 (BRAF) do sarcoma murino V-Raf em NSCLC é de 1,5% a 3,5%, e BRAF V600 é responsável por cerca de 30-50% de todas as mutações BRAF, entre elas, a mutação V600E é a mais comum. Pacientes com NSCLC com mutação BRAF V600 têm mau prognóstico e menor sobrevida global (OS). Em termos de terapia medicamentosa, esses pacientes não obtiveram melhores benefícios clínicos da quimioterapia e imunoterapia, e a sobrevida livre de progressão (PFS) da quimioterapia é de apenas 1,5 ~ 4,2 meses . O PFS de pacientes com NSCLC com mutação BRAF tratados com inibidores do checkpoint imunológico foi de apenas 3,1 a 5,3 meses. Nos últimos anos, a aplicação da terapia direcionada trouxe uma nova esperança para pacientes com mutação BRAF de câncer de pulmão. Em três coortes do ensaio clínico de Fase II BRF113928, o inibidor de BRAF darafenibe, demonstrou ter uma eficácia significativa como agente único em pacientes tratados com mutação BRAF V600E (coorte A), combinado com proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) quinase ( MEK) inibidor trametinibe em pacientes tratados (coorte B) e combinado com trametinibe em pacientes tratados (coorte C), respectivamente. As taxas de resposta objetiva (ORR) foram 33,0%, 63,2% e 64,0%, e PFS foram 5,5, 9,7 e 14,6 meses, respectivamente. A pesquisa BRF113928 mostra que Dabrafenib combinado com Trametinib teve boa eficácia no tratamento de pacientes com NSCLC mutante BRAFV600, independentemente de ter sido usado como terapia de primeira linha ou terapia de linha de fundo, e foi superior à terapia direcionada de agente único BRAF. Em termos de segurança, o evento adverso (EA) mais comum de Dabrafenibe combinado com Trametinibe foi febre. Na coorte B e na coorte C, a incidência de febre de todos os graus foi de 46% e 64%, respectivamente, mas a maioria deles foi de grau , enquanto a incidência de EA de grau 3-4 foi relativamente baixa, 2% e 11%. Em geral, é seguro e controlável. Os principais métodos de manejo para febre EA causada por Dabrafenibe combinado com Trametinibe são os seguintes: após a primeira ocorrência de síndrome febril, o paciente deve interromper o uso de ambos os medicamentos e iniciar imediatamente a terapia antipirética oral. Após a febre, ainda é recomendado continuar o medicamento por 3 dias antes de interromper o tratamento da febre. A seleção e o uso de medicamentos antipiréticos relacionados devem ser avaliados de forma abrangente pelos médicos, e as opções incluem medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, acetaminofeno e aneteno. Atualmente, o NCCN e o CSCO mais recentes consideram o Dabrafenibe combinado com o Trametinibe como o tratamento de primeira linha preferido para pacientes com NSCLC avançado com mutação BRAF V600E. Em março de 2023, Dabrafenib combinado com Trametinib entrou no diretório nacional de seguro médico, reduzindo o ônus econômico dos pacientes. No entanto, a resistência aos medicamentos direcionados é inevitável. Estudos demonstraram que o mecanismo de resistência dos inibidores BRAF/MEK é mediado principalmente pelas vias PI3K-Akt-mtor e RAS-RAF-MEK, como alterações genéticas relacionadas ao ciclo celular, ativação da via PI3K-AKT, mutações NRAS/KRAS, etc. O mecanismo de resistência medicamentosa de Dabrafenib combinado com Trametinib é complicado, há poucas oportunidades de usar medicamentos direcionados, também falta uma recomendação clara para diretrizes de tratamento de acompanhamento, geralmente são adotados tratamentos sistêmicos, como imunoterapia e quimioterapia. Como superar o mecanismo de resistência, retardar a resistência aos medicamentos e prolongar ainda mais a PFS e OS de pacientes de Dabrafenibe combinado com Trametinibe ainda precisam ser mais explorados.

Estudos epidemiológicos anteriores sugeriram que a aspirina pode reduzir a incidência de certos tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão. Um estudo dos Estados Unidos incluiu 365 pacientes com câncer avançado de pulmão de células não pequenas tratados com Osimertinib, 77 dos quais tomavam aspirina enquanto tomavam Osimertinib. Os resultados mostraram que a PFS mediana de pacientes tratados com aspirina foi de 21,3 meses, significativamente mais longa do que a PFS mediana de 11,6 meses de pacientes tratados apenas com Osimertinib. No entanto, a SG mediana dos pacientes tratados com aspirina foi menor do que a dos pacientes tratados apenas com osimertinibe, que foi de 32,3 meses. Combinado com aspirina pode reduzir significativamente o risco de morte de pacientes em 44%, sugerindo que EGFR-TKI combinado com aspirina pode melhorar a PFS dos pacientes e reduzir o risco de morte e eventos hemorrágicos. E o mesmo que os medicamentos direcionados, Dabrafenib que associa Trametinib se pode combinar com aspirina? Quão seguro é? A combinação de aspirina com Dabrafenib e Trametinib pode melhorar a PFS e OS dos pacientes? A aspirina tem efeitos antipiréticos e analgésicos, enquanto uma das reações adversas mais comuns de Dabrafenib combinado com Trametinib é a febre. A combinação de Dabrafenibe com Trametinibe pode reduzir a ocorrência de eventos adversos de febre? Atualmente, no campo do câncer de pulmão, não há relato na literatura sobre aspirina combinada com Dabrafenibe e Trametinibe no tratamento de NSCLC avançado com mutação BRAF V600E. A fim de resolver o problema acima, melhorar ainda mais as mutações BRAF V600E em pacientes com NSCLC com sobrevida a longo prazo, propusemos o estudo observacional de fase II para avaliar a eficácia e segurança da aspirina combinada com Dabrafenib e Trametinib em NSCLC avançado com mutação BRAF V600E .

Objetivos Primários: Determinar o tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) da aspirina combinada com Dabrafenib e Trametinib;

Objetivos Secundários:

A, Para determinar a sobrevida geral (OS) de 3 anos na aspirina combinada com Dabrafenib e Trametinib; B, Observar a taxa de resposta objetiva (ORR) da aspirina combinada com Dabrafenib e Trametinib; C, Observar a Taxa de Controle da Doença (DCR) na aspirina combinada com Dabrafenibe e Trametinibe; D, Para observar a taxa de redução da febre da aspirina combinada com Dabrafenib e DabrafenibTrametinib E, Para observar o risco de eventos coronários em pacientes com aspirina combinada com Dabrafenib e Trametinib.

Os indivíduos foram tratados com aspirina em combinação com trametinib e dalafenib. O indivíduo será observado com o medicamento por 36 meses, a menos que o indivíduo desenvolva progressão do tumor (deterioração) ou uma reação tóxica difícil de tolerar.

Medicamento de tratamento: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirina 100 mg/comprimido, 1 comprimido/vez, QD.

Dabrafenib ou trametinib devem ser interrompidos ou ajustados a tempo se um participante desenvolver toxicidade durante o tratamento. Em caso de toxicidade grave da droga, o participante deve descontinuar a droga. Se o sujeito desenvolver toxicidade terapêutica de aspirina durante a administração, o investigador deve interromper ou ajustar a dose de aspirina em tempo hábil. Se ocorrer toxicidade grave do medicamento, o indivíduo deve parar de tomar o medicamento.