트라메티닙 및 다브라페닙과 병용 시 아스피린의 효능 및 안전성 평가

폐암은 중국에서 이환율과 사망률의 주요 원인이며 비소세포폐암(NSCLC)은 모든 폐암의 약 85%를 차지합니다. NSCLC에서 V-Raf murine sarcoma virus oncogene homolog B1 (BRAF) 돌연변이의 발생률은 1.5%~3.5%이며, BRAF V600은 전체 BRAF 돌연변이의 약 30~50%를 차지하며, 그 중 V600E 돌연변이가 가장 흔하다. BRAF V600 돌연변이가 있는 NSCLC 환자는 예후가 좋지 않고 전체 생존(OS)이 짧습니다. 이러한 환자들에 대한 약물치료 측면에서 화학요법과 면역요법의 임상적 혜택이 더 좋지 않았으며, 화학요법의 무진행생존기간(PFS)은 1.5~4.2에 불과하다. 개월 . 면역 관문 억제제로 치료받은 BRAF 변이 비소세포폐암 환자의 PFS는 3.1~5.3개월에 불과했습니다. 최근 몇 년 동안 표적 요법의 적용은 폐암 BRAF 돌연변이 환자에게 새로운 희망을 가져왔습니다. 임상 2상 시험의 3개 코호트 BRF113928에서 BRAF 억제제 다라페닙은 BRAF V600E 돌연변이 치료 환자(코호트 A)에서 MAPK(mitogen-activated protein kinase) 키나아제와 결합하여 단일 제제로서 상당한 효능을 나타내는 것으로 입증되었습니다. MEK) 억제제 트라메티닙(코호트 B) 및 치료 환자(코호트 C)에서 트라메티닙과 조합. 객관적 반응률(ORR)은 각각 33.0%, 63.2%, 64.0%였으며 PFS는 각각 5.5, 9.7, 14.6개월이었다. BRF113928 연구에 따르면 다브라페닙과 트라메티닙의 병용요법은 BRAFV600 돌연변이 비소세포폐암 환자의 치료에서 1차 요법으로 사용하든 후방 요법으로 사용하든 상관없이 우수한 효능을 보였고 BRAF 단일 제제 표적 요법보다 우수했다. 안전성 측면에서 다브라페닙과 트라메티닙 병용요법의 가장 흔한 이상반응(AE)은 발열이었다. 코호트 B와 코호트 C에서 모든 등급의 발열 발생률은 각각 46%와 64%였으나 대부분이 등급이었으며, 3-4등급 AE의 발생률은 2%와 11%로 상대적으로 낮았다. 일반적으로 안전하고 제어 가능합니다. 다브라페닙과 트라메티닙을 병용하여 발생하는 발열 AE의 주요 관리 방법은 다음과 같습니다. 발열 증후군이 처음 발생한 후 환자는 두 약물의 복용을 중단하고 즉시 경구용 해열제 치료를 시작해야 합니다. 해열 후 해열 치료를 중단하기 전에 3일 동안 약물을 지속하는 것이 여전히 권장됩니다. 관련 해열제의 선택 및 사용은 의사의 종합적인 평가를 받아야 하며, 비스테로이드성 소염진통제, 아세트아미노펜, 아네텐 등이 선택 가능하다. 현재 최신 NCCN과 CSCO는 다브라페닙과 트라메티닙을 병용하여 BRAF V600E 변이 진행성 비소세포폐암 환자에게 선호되는 1차 치료제로 간주하고 있습니다. 2023년 3월 트라메티닙과 결합한 다브라페닙이 국민의료보험 명부에 등재돼 환자들의 경제적 부담을 덜어줬다. 그러나 표적 약물에 대한 약물 내성은 불가피하다. 연구에 따르면 BRAF/MEK 억제제의 저항 메커니즘은 세포 주기 관련 유전자 변화, PI3K-AKT 경로 활성화, NRAS/KRAS 돌연변이 등과 같은 PI3K-Akt-mtor 및 RAS-RAF-MEK 경로에 의해 주로 매개되는 것으로 나타났습니다. 트라메티닙과 병용한 다브라페닙의 약물 내성 기전이 복잡하고, 표적 약물을 사용할 기회가 적고, 후속 치료 지침에 대한 명확한 권고가 부족하며, 일반적으로 면역요법, 화학요법과 같은 전신 요법이 채택된다. 내성 메커니즘을 극복하고, 약물 내성을 지연시키고, Trametinib과 결합된 Dabrafenib 환자의 PFS 및 OS를 추가로 연장하는 방법은 여전히 ​​더 많은 연구가 필요합니다.

이전의 역학 연구에서는 아스피린이 폐암을 포함한 특정 암의 발병률을 감소시킬 수 있다고 제안했습니다. 미국에서 실시된 한 연구에는 오시머티닙으로 치료받은 진행성 비소세포폐암 환자 365명이 포함되었으며, 이 중 77명은 오시머티닙을 복용하면서 아스피린을 복용하고 있었습니다. 그 결과 아스피린으로 치료한 환자의 PFS 중앙값은 21.3개월로 오시머티닙 단독 치료 환자의 PFS 중앙값 11.6개월보다 훨씬 길었습니다. 그러나 아스피린으로 치료한 환자의 OS 중앙값은 오시머티닙 단독으로 치료한 환자의 중앙값인 32.3개월보다 낮았다. 아스피린과 병용하면 환자의 사망 위험을 44%까지 크게 줄일 수 있으며, 이는 아스피린과 병용한 EGFR-TKI가 환자의 무진행생존(PFS)을 개선하고 사망 및 출혈 사건의 위험을 줄일 수 있음을 시사합니다. 그리고 표적 약물과 마찬가지로 Trametinib과 결합한 Dabrafenib은 아스피린과 결합할 수 있습니까? 얼마나 안전합니까? 아스피린과 Dabrafenib 및 Trametinib의 병용이 환자의 PFS 및 OS를 개선할 수 있습니까? 아스피린은 해열 및 진통 효과가 있는 반면, 다브라페닙과 트라메티닙을 병용했을 때 가장 흔한 부작용 중 하나는 발열입니다. 다브라페닙과 트라메티닙을 병용하면 발열 부작용 발생을 줄일 수 있습니까? 현재 폐암 분야에서 BRAF V600E 변이 진행성 NSCLC의 치료에서 다브라페닙 및 트라메티닙과 아스피린을 병용한 문헌 보고는 없습니다. 상기 문제점을 해결하기 위해, 장기 생존 비소세포폐암 환자에서 BRAF V600E 변이를 더욱 개선하기 위해 BRAF V600E 변이가 진행된 비소세포폐암에서 다브라페닙 및 트라메티닙과 아스피린 병용요법의 효능 및 안전성을 평가하는 관찰 2상 연구를 제안하였다. .

1차 목표: 다브라페닙 및 트라메티닙과 병용한 아스피린의 무진행 생존 기간(PFS)을 결정합니다.

보조 목표:

A, 다브라페닙 및 트라메티닙과 조합된 아스피린에서 3년 전체 생존(OS)을 결정하기 위해; B, 다브라페닙 및 트라메티닙과 조합된 아스피린의 객관적 반응률(ORR)을 관찰하기 위해; C, 다브라페닙 및 트라메티닙과 조합된 아스피린에서 질병 통제율(DCR)을 관찰하기 위해; D, 아스피린과 다브라페닙 및 다브라페닙, 트라메티닙 병용의 해열율을 관찰하기 위해 E, 아스피린과 다브라페닙 및 트라메티닙을 병용한 환자에서 관상동맥 사건의 위험을 관찰하기 위해.

피험자들은 트라메티닙 및 달라페닙과 함께 아스피린으로 치료를 받았습니다. 대상이 종양 진행(악화) 또는 용인하기 어려운 독성 반응을 나타내지 않는 한, 대상은 36개월 동안 약물에 대해 관찰될 것입니다.

치료 약물: Dabrafenib 150mg BID, Trametinib 2mg QD, Aspirin 100mg/정, 1정/시간, QD.

다브라페닙 또는 트라메티닙은 참가자가 치료 중 독성을 나타내면 중단하거나 시간을 조정해야 합니다. 약물 독성이 심한 경우 참가자는 약물을 중단해야 합니다.. 피험자가 투여 중에 아스피린의 치료 독성을 나타내면 조사자는 적시에 아스피린의 용량을 중단하거나 조정해야 합니다. 심각한 약물 독성이 발생하면 피험자는 약물 복용을 중단해야 합니다.