トラメチニブおよびダブラフェニブと組み合わせたアスピリンの有効性と安全性を評価する

肺がんは中国における罹患率と死亡率の主な原因であり、非小細胞肺がん（NSCLC）は全肺がんの約85％を占めています。 NSCLCにおけるV-Rafマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログB1（BRAF）変異の発生率は1.5%～3.5%で、BRAF V600は全BRAF変異の約30～50%を占め、その中でもV600E変異が最も一般的です。 BRAF V600 変異を持つ NSCLC 患者は予後が悪く、全生存期間 (OS) が短くなります。 これらの患者に対する薬物療法に関しては、化学療法や免疫療​​法よりも優れた臨床効果が得られず、化学療法の無増悪生存期間（PFS）はわずか1.5～4.2です。 月。 免疫チェックポイント阻害剤で治療されたBRAF変異NSCLC患者のPFSは、わずか3.1～5.3か月でした。 近年、標的療法の応用により、肺がん BRAF 変異患者に新たな希望がもたらされています。 第 II 相臨床試験 BRF113928 の 3 つのコホートでは、BRAF 阻害剤ダラフェニブが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) キナーゼと併用することで、BRAF V600E 変異を有する治療患者 (コホート A) において単剤として有意な有効性を有することが証明されました (治療患者（コホートB）にはMEK）阻害剤トラメチニブが、治療患者にはトラメチニブと併用（コホートC）がそれぞれ投与された。 客観的奏効率（ORR）はそれぞれ33.0％、63.2％、64.0％、PFSはそれぞれ5.5、9.7、14.6カ月でした。 BRF113928の研究では、ダブラフェニブとトラメチニブの併用は、一次治療として使用されたか後治療として使用されたかに関係なく、BRAFV600変異型NSCLC患者の治療において良好な有効性があり、BRAF単剤標的療法よりも優れていたことが示されています。 安全性の観点から、ダブラフェニブとトラメチニブの併用で最も一般的な有害事象（AE）は発熱でした。 コホートBとコホートCでは、全グレードの発熱の発生率はそれぞれ46%と64%であったが、そのほとんどがグレード1であり、グレード3～4のAEの発生率は2%と11%と比較的低かった。 一般に、それは安全で制御可能です。 ダブラフェニブとトラメチニブの併用による発熱 AE の主な管理方法は次のとおりです。最初の発熱症候群の発生後、患者は両方の薬剤の服用を中止し、直ちに経口解熱療法を開始する必要があります。 発熱後も3日間薬を飲み続けてから発熱治療を中止することが推奨されます。 関連する解熱薬の選択と使用は医師が総合的に判断する必要があり、その選択肢には非ステロイド性抗炎症薬、アセトアミノフェン、アネテンなどが含まれます。 現在、最新のNCCNとCSCOは両方とも、ダブラフェニブとトラメチニブの併用をBRAF V600E変異のある進行性NSCLC患者に対する好ましい第一選択治療とみなしている。 2023年3月、ダブラフェニブとトラメチニブの併用療法が国民医療保険に登録され、患者の経済的負担が軽減されました。 しかし、標的薬剤に対する薬剤耐性は避けられません。 BRAF/MEK 阻害剤の耐性メカニズムは、主に細胞周期関連遺伝子変化、PI3K-AKT 経路活性化、NRAS/KRAS 変異などの PI3K-Akt-mtor 経路および RAS-RAF-MEK 経路によって媒介されることが研究により示されています。ダブラフェニブとトラメチニブの併用の薬剤耐性メカニズムは複雑で、標的薬物を使用する機会がほとんどなく、フォローアップ治療ガイドラインの明確な推奨も欠如しており、通常は免疫療法や化学療法などの全身療法が採用されています。 ダブラフェニブとトラメチニブを併用した患者の耐性メカニズムを克服し、薬剤耐性を遅らせ、PFS と OS をさらに延長する方法については、さらに研究が必要です。

これまでの疫学研究では、アスピリンが肺がんを含む特定のがんの発生率を低下させる可能性があることが示唆されています。 米国の研究では、オシメルチニブによる治療を受けた進行性非小細胞肺がん患者365人が対象となり、そのうち77人はオシメルチニブ投与中にアスピリンも服用していた。 その結果、アスピリンで治療した患者のPFS中央値は21.3カ月で、オシメルチニブ単独で治療した患者のPFS中央値11.6カ月よりも有意に長かったことが示された。 しかし、アスピリンで治療された患者のOS中央値は、オシメルチニブ単独で治療された患者のOS中央値（32.3か月）よりも低かった。 アスピリンと併用すると患者の死亡リスクを 44% 大幅に低下させる可能性があり、EGFR-TKI とアスピリンの併用により患者の PFS が改善し、死亡および出血事象のリスクが軽減される可能性があることが示唆されています。 そして、標的薬物と同じように、トラメチニブと併用するダブラフェニブはアスピリンと併用できるかどうか？ どれくらい安全ですか? アスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブの併用は患者の PFS および OS を改善できますか? アスピリンには解熱作用と鎮痛作用がありますが、ダブラフェニブとトラメチニブの併用で最も一般的な副作用の 1 つは発熱です。 ダブラフェニブとトラメチニブの併用により、発熱という有害事象の発生を軽減できますか? 現在、肺がんの分野において、BRAF V600E 変異を有する進行性 NSCLC の治療におけるアスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブの併用に関する文献報告はありません。 上記の問題を解決し、長期生存するNSCLC患者におけるBRAF V600E変異をさらに改善するために、BRAF V600E変異を有する進行性NSCLCにおけるアスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブの併用の有効性と安全性を評価する観察第II相研究を提案しました。 。

主な目的: アスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブを併用した場合の無増悪生存期間 (PFS) を測定すること。

二次的な目的:

A、アスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブを併用した場合の 3 年間の全生存期間 (OS) を決定するため。 B、アスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブの併用の客観的反応率（ORR）を観察する。 C、アスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブを組み合わせた場合の疾病制御率（DCR）を観察する。 D, アスピリンとダブラフェニブおよびダブラフェニブトラメチニブの併用による解熱率を観察するため。 E, アスピリンとダブラフェニブおよびトラメチニブを併用した患者における冠動脈イベントのリスクを観察するため。

被験者はアスピリンとトラメチニブおよびダラフェニブの併用で治療されました。 対象者が腫瘍の進行（悪化）や忍容が困難な毒性反応を発症しない限り、対象者は36か月間薬物投与を観察される。

治療薬：ダブラフェニブ 150 mg BID、トラメチニブ 2 mg QD、アスピリン 100 mg/錠、1 錠/回、QD。

参加者が治療中に毒性を発現した場合は、ダブラフェニブまたはトラメチニブの投与を中断または調整する必要があります。 重度の薬物毒性の場合、参加者は薬物の使用を中止しなければなりません。 投与中に対象がアスピリンの治療毒性を発現した場合、治験責任医師は適時にアスピリンの投与量を中断または調整するものとします。 重篤な薬物毒性が発生した場合、被験者は薬物の摂取を中止しなければなりません。