Ocena skuteczności i bezpieczeństwa aspiryny w połączeniu z trametynibem i dabrafenibem

rak płuc jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności w Chinach, a niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) stanowi około 85% wszystkich przypadków raka płuc. Częstość mutacji V-Raf murine sarcoma virus oncogene homolog B1 (BRAF) w NSCLC wynosi od 1,5% do 3,5%, a BRAF V600 stanowi około 30-50% wszystkich mutacji BRAF, wśród nich mutacja V600E jest najczęstsza. Pacjenci z NSCLC z mutacją BRAF V600 mają złe rokowanie i krótsze przeżycie całkowite (OS). Jeśli chodzi o farmakoterapię, u tych pacjentów nie uzyskano lepszych klinicznych korzyści z chemioterapii i immunoterapii, a przeżycie wolne od progresji (PFS) chemioterapii wynosi tylko 1,5 ~ 4,2 miesiące . PFS pacjentów z NSCLC z mutacją BRAF leczonych inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego wynosił zaledwie 3,1 do 5,3 miesiąca. W ostatnich latach zastosowanie terapii celowanej przyniosło nową nadzieję chorym na raka płuca z mutacją BRAF. W trzech kohortach badania klinicznego II fazy BRF113928 wykazano, że inhibitor BRAF, darafenib, ma znaczącą skuteczność jako pojedynczy lek u leczonych pacjentów z mutacją BRAF V600E (kohorta A), w połączeniu z kinazą białkową aktywowaną mitogenem (MAPK) ( inhibitora MEK, trametynibu u leczonych pacjentów (kohorta B) i odpowiednio skojarzonego z trametynibem u leczonych pacjentów (kohorta C). Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 33,0%, 63,2% i 64,0%, a PFS odpowiednio 5,5, 9,7 i 14,6 miesiąca. Badanie BRF113928 pokazuje, że dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem miał dobrą skuteczność w leczeniu pacjentów z NSCLC z mutacją BRAFV600, niezależnie od tego, czy był stosowany jako terapia pierwszego rzutu, czy terapia drugiego rzutu, i był lepszy niż terapia celowana jednoskładnikowa BRAF. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, najczęstszym zdarzeniem niepożądanym (AE) dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem była gorączka. W kohorcie B i kohorcie C częstość występowania gorączki wszystkich stopni wynosiła odpowiednio 46% i 64%, ale większość z nich miała stopień , podczas gdy częstość występowania AE stopnia 3-4 była stosunkowo niska, 2% i 11%. Ogólnie rzecz biorąc, jest bezpieczny i kontrolowany. Główne metody leczenia gorączki AE wywołanej przez Dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem są następujące: po pierwszym wystąpieniu zespołu gorączkowego pacjent powinien przerwać przyjmowanie obu leków i natychmiast rozpocząć doustne leczenie przeciwgorączkowe. Po wystąpieniu gorączki nadal zaleca się kontynuowanie leczenia przez 3 dni przed przerwaniem leczenia gorączki. Wybór i stosowanie powiązanych leków przeciwgorączkowych powinny być wszechstronnie ocenione przez lekarzy, a opcje obejmują niesteroidowe leki przeciwzapalne, acetaminofen i aneten. Obecnie najnowsze NCCN i CSCO uznają dabrafenib w połączeniu z trametynibem za preferowane leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z mutacją BRAF V600E. W marcu 2023 r. Dabrafenib w połączeniu z trametynibem wszedł do krajowego katalogu ubezpieczeń zdrowotnych, zmniejszając obciążenie ekonomiczne pacjentów. Jednak lekooporność na leki celowane jest nieunikniona. Badania wykazały, że w mechanizmie oporności na inhibitory BRAF/MEK pośredniczą głównie szlaki PI3K-Akt-mtor i RAS-RAF-MEK, takie jak zmiany genów związane z cyklem komórkowym, aktywacja szlaku PI3K-AKT, mutacje NRAS/KRAS itp. Mechanizm lekooporności dabrafenibu skojarzonego z trametynibem jest skomplikowany, istnieje niewiele możliwości zastosowania leków celowanych, brakuje również jasnych zaleceń dotyczących dalszego leczenia, zazwyczaj stosuje się leczenie systemowe, takie jak immunoterapia i chemioterapia. Jak przezwyciężyć mechanizm oporności, opóźnić lekooporność i jeszcze bardziej wydłużyć PFS i OS pacjentów leczonych dabrafenibem w połączeniu z trametynibem nadal wymaga dalszych badań.

Wcześniejsze badania epidemiologiczne sugerowały, że aspiryna może zmniejszać częstość występowania niektórych nowotworów, w tym raka płuc. Badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych obejmowało 365 pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc leczonych ozymertynibem, z których 77 przyjmowało aspirynę podczas przyjmowania ozymertynibu. Wyniki pokazały, że mediana PFS pacjentów leczonych aspiryną wyniosła 21,3 miesiąca, czyli była istotnie dłuższa niż mediana PFS wynosząca 11,6 miesiąca pacjentów leczonych samym ozymertynibem. Jednak mediana OS pacjentów leczonych aspiryną była niższa niż pacjentów leczonych samym ozymertynibem, który wynosił 32,3 miesiąca. Połączenie z aspiryną może znacznie zmniejszyć ryzyko zgonu pacjentów o 44%, co sugeruje, że EGFR-TKI w połączeniu z aspiryną może poprawić PFS pacjentów i zmniejszyć ryzyko zgonu i krwawień. I tak samo jak leki celowane, Dabrafenib, który łączy Trametynib, czy może łączyć się z aspiryną? Jak bezpieczne jest to miejsce? Czy połączenie aspiryny z dabrafenibem i trametynibem może poprawić PFS i OS pacjentów? Aspiryna ma działanie przeciwgorączkowe i przeciwbólowe, a jednym z najczęstszych działań niepożądanych dabrafenibu skojarzonego z trametynibem jest gorączka. Czy połączenie dabrafenibu z trametynibem może zmniejszyć występowanie działań niepożądanych w postaci gorączki? Obecnie w dziedzinie raka płuca nie ma doniesień literaturowych dotyczących skojarzenia aspiryny z dabrafenibem i trametynibem w leczeniu zaawansowanego NDRP z mutacją BRAF V600E. W celu rozwiązania powyższego problemu, dalszej poprawy mutacji BRAF V600E u chorych na NSCLC z długotrwałym przeżyciem, zaproponowaliśmy obserwacyjne badanie II fazy oceniające skuteczność i bezpieczeństwo aspiryny w skojarzeniu z dabrafenibem i trametynibem w zaawansowanym NSCLC z mutacją BRAF V600E .

Główne cele: określenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) aspiryny w skojarzeniu z dabrafenibem i trametynibem;

Cele drugorzędne:

A, Aby określić 3-letnie przeżycie całkowite (OS) w aspirynie połączonej z dabrafenibem i trametynibem; B, obserwacja wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR) aspiryny w połączeniu z dabrafenibem i trametynibem; C, Obserwacja wskaźnika kontroli choroby (DCR) w aspirynie w połączeniu z dabrafenibem i trametynibem; D, Obserwacja szybkości obniżania gorączki przez aspirynę w skojarzeniu z Dabrafenibem i Dabrafenibem Trametynibem E. Obserwacja ryzyka incydentów wieńcowych u pacjentów stosujących aspirynę w skojarzeniu z Dabrafenibem i Trametynibem.

Pacjenci byli leczeni aspiryną w połączeniu z trametynibem i dalafenibem. Osobnik będzie obserwowany na leku przez 36 miesięcy, chyba że u osobnika rozwinie się progresja nowotworu (pogorszenie) lub reakcja toksyczna, która jest trudna do tolerowania.

Lek leczniczy: Dabrafenib 150 mg BID, Trametynib 2 mg QD, Aspiryna 100 mg/tabletkę, 1 tabletka/raz, QD.

Podawanie dabrafenibu lub trametynibu należy przerwać lub dostosować na czas, jeśli u uczestnika rozwinęła się toksyczność podczas leczenia. W przypadku silnej toksyczności leku uczestnik musi odstawić lek. Jeżeli u osobnika rozwinie się toksyczność terapeutyczna aspiryny podczas podawania, badacz powinien przerwać lub dostosować dawkę aspiryny w odpowiednim czasie. Jeśli wystąpi poważna toksyczność leku, pacjent musi przerwać przyjmowanie leku.