Valutare l'efficacia e la sicurezza dell'aspirina in combinazione con trametinib e dabrafenib

il carcinoma polmonare è la principale causa di morbilità e mortalità in Cina e il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'85% di tutti i tumori polmonari. L'incidenza delle mutazioni dell'omologo B1 (BRAF) dell'oncogene virale del sarcoma murino V-Raf nel NSCLC è compresa tra l'1,5% e il 3,5% e BRAF V600 rappresenta circa il 30-50% di tutte le mutazioni BRAF, tra queste, la mutazione V600E è la più comune. I pazienti con NSCLC con mutazione BRAF V600 hanno una prognosi sfavorevole e una sopravvivenza globale (OS) più breve. In termini di terapia farmacologica, questi pazienti non hanno ottenuto migliori benefici clinici dalla chemioterapia e dall'immunoterapia e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) della chemioterapia è solo di 1,5 ~ 4,2 mesi . La PFS dei pazienti con NSCLC BRAF-mutato trattati con inibitori del checkpoint immunitario era di soli 3,1-5,3 mesi. Negli ultimi anni, l'applicazione della terapia mirata ha portato nuove speranze per i pazienti con mutazione BRAF nel cancro del polmone. In tre coorti dello studio clinico di fase II BRF113928, l'inibitore di BRAF darafenib ha dimostrato un'efficacia significativa come singolo agente nei pazienti trattati con mutazione BRAF V600E (coorte A), in combinazione con la proteina chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) chinasi. MEK) inibitore trametinib nei pazienti trattati (coorte B) e in combinazione con trametinib nei pazienti trattati (coorte C), rispettivamente. I tassi di risposta obiettiva (ORR) sono stati del 33,0%, 63,2% e 64,0% e la PFS è stata rispettivamente di 5,5, 9,7 e 14,6 mesi. La ricerca BRF113928 mostra che Dabrafenib combinato con Trametinib ha avuto una buona efficacia nel trattamento dei pazienti con NSCLC con mutazione BRAFV600, indipendentemente dal fatto che fosse usato come terapia di prima linea o terapia di back-line, ed era superiore alla terapia mirata a singolo agente BRAF. In termini di sicurezza, l'evento avverso (AE) più comune di Dabrafenib in combinazione con Trametinib è stata la febbre. Nella coorte B e nella coorte C, l'incidenza di febbre di tutti i gradi era rispettivamente del 46% e del 64%, ma la maggior parte di essi era di grado , mentre l'incidenza di AE di grado 3-4 era relativamente bassa, 2% e 11%. In generale, è sicuro e controllabile. I principali metodi di gestione della febbre AE causata da Dabrafenib in combinazione con Trametinib sono i seguenti: dopo la prima occorrenza della sindrome febbrile, il paziente deve interrompere l'assunzione di entrambi i farmaci e iniziare immediatamente la terapia antipiretica orale. Dopo la febbre, si raccomanda comunque di continuare il farmaco per 3 giorni prima di interrompere il trattamento della febbre. La selezione e l'uso di farmaci antipiretici correlati dovrebbero essere valutati in modo completo dai medici e le opzioni includono farmaci antinfiammatori non steroidei, paracetamolo e anetene. Attualmente, l'ultimo NCCN e il CSCO considerano entrambi Dabrafenib in combinazione con Trametinib come il trattamento di prima linea preferito per i pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E. Nel marzo 2023, Dabrafenib combinato con Trametinib è entrato nell'elenco delle assicurazioni mediche nazionali, riducendo l'onere economico dei pazienti. Tuttavia, la resistenza ai farmaci mirati è inevitabile. Gli studi hanno dimostrato che il meccanismo di resistenza degli inibitori BRAF/MEK è principalmente mediato dalle vie PI3K-Akt-mtor e RAS-RAF-MEK, come i cambiamenti genici correlati al ciclo cellulare, l'attivazione della via PI3K-AKT, le mutazioni NRAS/KRAS, ecc. Il meccanismo di resistenza ai farmaci di Dabrafenib combinato con Trametinib è complicato, ci sono poche opportunità di utilizzare farmaci mirati, inoltre mancano chiare raccomandazioni per le linee guida terapeutiche di follow-up, di solito vengono adottati trattamenti sistemici come l'immunoterapia e la chemioterapia. Come superare il meccanismo di resistenza, ritardare la resistenza ai farmaci e prolungare ulteriormente la sopravvivenza libera da progressione e l'OS dei pazienti trattati con Dabrafenib in combinazione con Trametinib necessita ancora di ulteriori approfondimenti.

Precedenti studi epidemiologici hanno suggerito che l'aspirina può ridurre l'incidenza di alcuni tipi di cancro, compreso il cancro ai polmoni. Uno studio condotto negli Stati Uniti ha incluso 365 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato trattati con Osimertinib, 77 dei quali assumevano aspirina durante l'assunzione di Osimertinib. I risultati hanno mostrato che la PFS mediana dei pazienti trattati con aspirina era di 21,3 mesi, che era significativamente più lunga della PFS mediana di 11,6 mesi dei pazienti trattati con il solo Osimertinib. Tuttavia, la OS mediana dei pazienti trattati con aspirina era inferiore a quella dei pazienti trattati con il solo osimertinib, che era di 32,3 mesi. La combinazione con l'aspirina potrebbe ridurre significativamente il rischio di morte dei pazienti del 44%, suggerendo che l'EGFR-TKI combinato con l'aspirina potrebbe migliorare la PFS dei pazienti e ridurre il rischio di morte e di eventi emorragici. E lo stesso dei farmaci mirati, Dabrafenib che unisce Trametinib se può combinarsi con l'aspirina? Quanto è sicuro? La combinazione di aspirina con Dabrafenib e Trametinib può migliorare la PFS e la OS dei pazienti? L'aspirina ha effetti antipiretici e analgesici, mentre una delle reazioni avverse più comuni di Dabrafenib in combinazione con Trametinib è la febbre. La combinazione di Dabrafenib in combinazione con Trametinib può ridurre l'insorgenza di eventi avversi di febbre? Al momento, nel campo del cancro del polmone, non ci sono segnalazioni in letteratura sull'aspirina combinata con Dabrafenib e Trametinib nel trattamento del NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E. Al fine di risolvere il problema di cui sopra, migliorare ulteriormente le mutazioni BRAF V600E nei pazienti con NSCLC con sopravvivenza a lungo termine, abbiamo proposto lo studio osservazionale di fase II per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'aspirina combinata con Dabrafenib e Trametinib nel NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E .

Obiettivi primari: determinare il tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) dell'aspirina in combinazione con Dabrafenib e Trametinib;

Obiettivi secondari:

A, Per determinare la sopravvivenza globale (OS) a 3 anni nell'aspirina in combinazione con Dabrafenib e Trametinib; B, Osservare il tasso di risposta obiettiva (ORR) dell'aspirina in combinazione con Dabrafenib e Trametinib; C, Per osservare il tasso di controllo della malattia (DCR) nell'aspirina in combinazione con Dabrafenib e Trametinib; D, Per osservare il tasso di riduzione della febbre dell'aspirina in combinazione con Dabrafenib e Dabrafenib Trametinib E, Per osservare il rischio di eventi coronarici nei pazienti con aspirina in combinazione con Dabrafenib e Trametinib.

I soggetti sono stati trattati con aspirina in combinazione con trametinib e dalafenib. Il soggetto sarà osservato sul farmaco per 36 mesi, a meno che il soggetto non sviluppi progressione del tumore (deterioramento) o una reazione tossica difficile da tollerare.

Farmaco terapeutico: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspirina 100 mg/compressa, 1 compressa/ora, QD.

Dabrafenib o trametinib devono essere interrotti o aggiustati nel tempo se un partecipante ha sviluppato tossicità durante il trattamento. In caso di grave tossicità del farmaco, il partecipante deve interrompere il farmaco.. Se il soggetto sviluppa tossicità terapeutica di Asprin durante la somministrazione, lo sperimentatore deve interrompere o aggiustare la dose di aspirina in modo tempestivo. Se si verifica una grave tossicità da farmaco, il soggetto deve interrompere l'assunzione del farmaco.