Arvioi aspiriinin tehoa ja turvallisuutta yhdessä trametinibin ja dabrafenibin kanssa

keuhkosyöpä on johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy Kiinassa, ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) muodostaa noin 85 % kaikista keuhkosyövistä. V-Raf-hiiren sarkoomaviruksen onkogeenihomologi B1 (BRAF) -mutaatioiden esiintyvyys NSCLC:ssä on 1,5–3,5 prosenttia, ja BRAF V600 muodostaa noin 30–50 prosenttia kaikista BRAF-mutaatioista, joista V600E-mutaatio on yleisin. NSCLC-potilailla, joilla on BRAF V600 -mutaatio, on huono ennuste ja lyhyempi kokonaiseloonjäämisaika (OS). Lääkehoidon osalta nämä potilaat eivät saaneet parempia kliinisiä hyötyjä kemoterapiasta ja immunoterapiasta, ja kemoterapian etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) on vain 1,5–4,2 kuukaudet . Immuunitarkistuspisteen estäjillä hoidettujen BRAF-mutatoituneiden NSCLC-potilaiden PFS oli vain 3,1-5,3 kuukautta. Kohdennettu terapia on viime vuosina tuonut uutta toivoa potilaille, joilla on keuhkosyövän BRAF-mutaatio. Vaiheen II kliinisen tutkimuksen kolmessa kohortissa BRF113928, BRAF-estäjän darafenibi, osoitettiin olevan merkittävä teho yksinään hoidetuilla potilailla, joilla oli BRAF V600E -mutaatio (kohortti A) yhdistettynä mitogeeniaktivoituun proteiinikinaasi (MAPK) -kinaasiin ( MEK) estäjä trametinibi hoidetuilla potilailla (kohortti B) ja yhdistetty trametinibiin hoidetuilla potilailla (kohortti C). Objektiiviset vasteprosentit (ORR) olivat 33,0 %, 63,2 % ja 64,0 % ja PFS oli 5,5, 9,7 ja 14,6 kuukautta. BRF113928-tutkimukset osoittavat, että dabrafenibillä yhdistettynä trametinibiin oli hyvä teho BRAFV600-mutantti-NSSCLC-potilaiden hoidossa riippumatta siitä, käytettiinkö sitä ensilinjan hoitona vai takalinjan terapiana, ja se oli parempi kuin BRAF-yksittäisainekohdennettu hoito. Turvallisuuden kannalta tavallisin haittatapahtuma (AE) dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän yhteydessä oli kuume. B-kohortissa ja C-kohortissa kaikkien asteiden kuumeen ilmaantuvuus oli 46 % ja 64 %, mutta suurin osa niistä oli astetta , kun taas asteen 3-4 AE:n ilmaantuvuus oli suhteellisen alhainen, 2 % ja 11 %. Yleensä se on turvallinen ja hallittavissa. Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän aiheuttaman kuumeen AE:n tärkeimmät hoitomenetelmät ovat seuraavat: ensimmäisen kuumeoireyhtymän ilmaantumisen jälkeen potilaan tulee lopettaa molempien lääkkeiden käyttö ja aloittaa välittömästi oraalinen antipyreettinen hoito. Kuumeen jälkeen on edelleen suositeltavaa jatkaa lääkettä 3 päivää ennen kuumehoidon lopettamista. Lääkäreiden tulee arvioida kattavasti asiaan liittyvien antipyreettisten lääkkeiden valintaa ja käyttöä, ja vaihtoehtoja ovat muun muassa steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet, asetaminofeeni ja aneteeni. Tällä hetkellä uusin NCCN ja CSCO pitävät dabrafenibia yhdistettynä trametinibiin ensisijaisena ensilinjan hoitona BRAF V600E -mutatoituneille, edistyneille NSCLC-potilaille. Maaliskuussa 2023 Dabrafenib yhdistettynä trametinibiin tuli kansalliseen sairausvakuutushakemistoon, mikä vähentää potilaiden taloudellista taakkaa. Lääkeresistenssi kohdennetuille lääkkeille on kuitenkin väistämätöntä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että BRAF/MEK-estäjien resistenssimekanismia välittävät pääasiassa PI3K-Akt-mtor- ja RAS-RAF-MEK-reitit, kuten solusykliin liittyvät geenimuutokset, PI3K-AKT-reitin aktivaatio, NRAS/KRAS-mutaatiot jne. Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän lääkeresistenssimekanismi on monimutkainen, kohdennettujen lääkkeiden käyttömahdollisuudet ovat vähäiset, myös selkeän suosituksen puute seurantaohjeista, yleensä käytetään systeemistä hoitoa, kuten immunoterapiaa ja kemoterapiaa. Resistenssimekanismin voittamiseksi, lääkeresistenssin viivyttämiseksi ja Dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän potilaiden PFS:n ja OS:n pidentämiseksi on vielä tutkittava.

Aiemmat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aspiriini voi vähentää tiettyjen syöpien, mukaan lukien keuhkosyövän, ilmaantuvuutta. Yhdysvaltalaiseen tutkimukseen osallistui 365 potilasta, joilla oli edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joita hoidettiin osimertinibillä. Heistä 77 käytti aspiriinia Osimertinib-hoidon aikana. Tulokset osoittivat, että aspiriinilla hoidettujen potilaiden PFS-mediaani oli 21,3 kuukautta, mikä oli merkittävästi pidempi kuin pelkällä osimertinibillä hoidettujen potilaiden 11,6 kuukauden PFS-mediaani. Aspiriinilla hoidettujen potilaiden keskimääräinen elinikä oli kuitenkin alhaisempi kuin pelkällä osimertinibillä hoidetuilla potilailla, mikä oli 32,3 kuukautta. Yhdessä aspiriinin kanssa voi merkittävästi vähentää potilaiden kuolinriskiä 44 %, mikä viittaa siihen, että EGFR-TKI yhdistettynä aspiriiniin voisi parantaa potilaiden PFS:ää ja vähentää kuoleman ja verenvuototapahtumien riskiä. Ja sama kuin kohdennettuja huumeita, Dabrafenib jotka yhteinen Trametinib onko voi yhdistää aspiriinin kanssa? Kuinka turvallista se on? Voiko aspiriinin yhdistelmä dabrafenibin ja trametinibin kanssa parantaa potilaiden PFS:ää ja OS:ää? Aspiriinilla on kuumetta alentava ja kipua lievittävä vaikutus, kun taas yksi tavallisimmista Dabrafenibin haittavaikutuksista trametinibin kanssa on kuume. Voiko Dabrafenibin yhdistelmä trametinibin kanssa vähentää kuumeen haittavaikutuksia? Tällä hetkellä keuhkosyövän alalla ei ole olemassa kirjallisuusraporttia aspiriinista yhdistettynä dabrafenibiin ja trametinibiin BRAF V600E -mutatoituneen edenneen NSCLC:n hoidossa. Yllä olevan ongelman ratkaisemiseksi ja BRAF V600E -mutaatioiden parantamiseksi edelleen NSCLC-potilailla, joilla on pitkäaikainen eloonjääminen, ehdotimme havainnointivaiheen II tutkimusta aspiriinin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa edenneessä NSCLC:ssä, jossa on BRAF V600E -mutaatio. .

Ensisijaiset tavoitteet: Määrittää aspiriinin ja dabrafenibin ja trametinibin yhdistelmän etenemisvapaan eloonjäämisajan (PFS);

Toissijaiset tavoitteet:

A, 3 vuoden kokonaiseloonjäämisen (OS) määrittäminen aspiriinissa yhdistettynä dabrafenibiin ja trametinibiin; B, Tarkkaile aspiriinin objektiivista vastenopeutta (ORR) yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa; C, Tarkkaile Disease Control Rate (DCR) -tasoa aspiriinissa yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa; D, Tarkkaile aspiriinin kuumetta alentavaa nopeutta yhdessä Dabrafenibin ja DabrafenibTrametinib E:n kanssa, Tarkkaile sepelvaltimotapahtumien riskiä potilailla, jotka saavat aspiriinia yhdessä dabrafenibin ja trametinibin kanssa.

Koehenkilöitä hoidettiin aspiriinilla yhdessä trametinibin ja dalafenibin kanssa. Kohdetta tarkkaillaan lääkkeen kanssa 36 kuukauden ajan, ellei kohteelle kehitty kasvaimen etenemistä (heikkenemistä) tai toksista reaktiota, jota on vaikea sietää.

Hoitolääke: Dabrafenib 150 mg BID, Trametinib 2 mg QD, Aspiriini 100 mg/tabletti, 1 tabletti/kerta, QD.

Dabrafenibi- tai trametinibihoito tulee keskeyttää tai muuttaa ajoissa, jos osallistujalle kehittyy toksisuutta hoidon aikana. Vakavan lääketoksisuuden sattuessa osallistujan on lopetettava lääkkeen käyttö. Jos koehenkilölle kehittyy Asprinin terapeuttista toksisuutta annon aikana, tutkijan on keskeytettävä tai muutettava aspiriiniannosta ajoissa. Jos vakavaa lääketoksisuutta ilmenee, potilaan on lopetettava lääkkeen käyttö.