测试阿片类药物使用障碍创新疗法的功效和安全性的项目。

方法。 研究人员于 2022 年 4 月 21 日与 FDA 举行了富有成效的提交前会议，并正在遵循他们对我们方法的指导。 这项 II 期研究的目标是进一步测试用于治疗阿片类药物使用障碍（由 DSM-5 标准定义）的新型创新专利应用经颅光生物调节的有效性和安全性，并有可能获得 FDA 批准。 阿片类药物成瘾治疗系统是一个光生物调节设备平台，旨在单独使用或辅助心理治疗和医疗辅助治疗，以治疗阿片类药物使用障碍。 它旨在由训练有素的心理治疗师在临床环境中用于治疗阿片类药物使用障碍患者。

具体目标1：

1. 根据 FDA 的初步指导，研究人员的目标首先是评估对更积极的半球进行 UtPBM 主动 Rx 是否有助于参与者逐渐减少和戒断阿片类药物的使用，如每周就诊中没有自我报告使用阿片类药物的百分比增加所表明的时间线追踪上的阿片类药物和尿液阿片类药物筛查结果均为阴性。 这将从第 10 周到第 26 周进行评估，以便让参与者有足够的时间逐渐减少阿片类药物的用量。 另一个主要结果是使用从基线到第 26 周的时间线反馈评估的使用频率（每周天数）的减少。 次要结局指标包括以下内容：治疗保留率、阿片类药物渴望、戒断症状、严重程度和改善的临床总体印象评级、生活质量指标和治疗成功率，即第 10-26 周内至少 80% 的阿片类药物戒断。 还将对治疗期间的不良事件进行评估。

   里程碑：研究人员根据我们的第一阶段研究结果预测，与假治疗相比，积极治疗将使每周戒断率提高 20% 或更多（例如，每周阿片类药物阴性就诊次数分别为 30% 和 10%）。 研究人员预计，活跃组的每项次要结果均明显更好，p 值小于 0.05。

2. 研究人员希望了解在 26 周的研究过程中，积极治疗的参与者是否比接受假治疗的参与者衰老得更慢。 研究人员将通过使用表观遗传学技术来测量这一点。 研究人员将使用最先进的内在表观遗传年龄加速的表观遗传测量来评估 DNAm 的亚型差异。 研究人员认为，关注候选基因是更好的选择。 外周淋巴细胞是评估内在表观遗传年龄加速的最合适的细胞类型。

访问顺序。 感兴趣的个人将致电接收信息，并完成一个简短的年龄和关键排除标准筛选。 符合条件的人将被邀请参加面试。 访视 1 将包括完整的研究知情同意书、用于评估纳入和排除标准的结构化访谈、用于评估当前物质使用程度的时间线追踪、尿液药物筛查和半球情绪效价的计算机化评估。 那些符合入学标准并同意参加的人将被随机分为活跃组或假组。 治疗疗程将从第 1 次就诊开始，每周进行两次，持续 6 周，然后每周进行一次，直至第 25 周，并在第 26 周进行一次未经治疗的后续疗程。

在会话协议内。 参与者将在每次研究会议上口头表示同意参加研究。 在每次 UtPBM 主动治疗和假治疗之前，将记录主要和次要结果指标。

主动治疗包括以超发光 LED 的形式应用 PBM，当应用到皮肤上时，输出功率为 250 mW/cm2，频率为 810 nM，宽度为 40 nM，能量通量为 60J/cm2。 治疗包括在前额上对应 10-20 个脑电图部位 F3 和 F4 的 2 个部位之一接受光照 4 分钟。 研究者是否会进行F3或F4治疗将由HEV的测试决定。 调查人员将对确定具有更阳性 HEV 的一侧进行治疗。 根据硬脑膜的光穿透率为 3.7%，研究人员将向大脑的治疗区域施加 2.1 焦耳/平方厘米的光。 我们的光照水平远低于 ANSI 标准 0.32 W/cm2。 我们的设备的能量密度比在 1410 名中风患者的研究中使用的设备低 40 倍，没有任何观察到的副作用，并且在对暴露在光线下的大鼠大脑的研究中发现，没有引起可观察到的行为或细胞改变。 如所附 2022 年 9 月 8 日 FDA 信函所述，该设备已被 FDA 确定不存在重大风险。

假治疗与主动治疗相同，只是 LED 上覆盖有铝箔，以防止近红外光到达大脑。 不会被致盲的治疗临床医生将以不允许记录临床医生或患者有任何方式检测给定治疗是否有效或无效的方式对参与者应用有效治疗或假治疗。假。 在之前的研究中，当被问及时，患者和记录员都无法检测到治疗时应用程序是有效的还是假的。

尽管研究人员认为本研究中的程序预计不会造成不良影响，但在所有程序中，参与的研究人员将密切观察受试者是否有任何不良影响。 将遵循所有 NIH 和 WCG IRB 患者安全和监测程序。 对于任何不良事件，研究人员将使用 NIH 不良事件表。 所有严重不良事件都将报告给 IRB、NIH 和 FDA，并发布到 ClinicalTrials.gov。

受试者不会佩戴防护眼镜。 进行 tPBM 的研究人员会小心，不要将 LED 照射到受试者的眼睛中。 LED 不会像激光那样对眼睛造成危险，因为 LED 光不相干；人凝视超发光 LED 4 分钟仍可能对眼睛造成伤害，但注视 LED 一两秒不会造成伤害。 光生物调节目前用于治疗一些视网膜疾病。

当然，任何受试者出于任何原因希望在研究结束前随时退出研究，都可以自由这样做。 如果观察到任何意外的、不可接受的不良事件，研究人员将停止整个研究，直到研究人员与 IRB 充分协商。

每次会议将包括阿片类药物和其他物质的频率和程度的使用评估、尿液分析和药物使用温度检查、女性参与者的妊娠测试、半球情绪效价评估、症状评级以及主动或假 UtPBM。 治疗后，将向发现吸毒或尿检呈阳性的参与者提供如何安全减少阿片类药物使用的说明（例如，如果每天使用，则每周减少 10-20%；如果使用频率较低，则停止使用）。 与基线相比减少摄入量的参与者在每次就诊时也会被警告，如果他们突然恢复到以前使用的较高剂量，过量的风险会增加，因为可能需要短短一周的时间才能失去耐受性。

研究人员对我们的设备和方法以及临床实践和研究中具有丰富的经验。研究人员有意激活负半球，这可能会导致患者感到平常的焦虑和症状，但从未造成危险。 所有治疗人员都接受过我们技术方面的良好培训。 调查人员不会将未能达到里程碑的原因归咎于治疗不当；研究人员正在测试我们确定较大 HEV 一侧并对其进行治疗的方法。

结果衡量：疗效的主要衡量标准是阿片类药物使用的戒断百分比，定义为每个参与者每周就诊时使用报告和第 10-26 周的尿液分析显示阿片类药物使用呈阴性的百分比。 如果参与者错过了一次访问，研究人员将尝试通过电话联系他们以获得使用评级，并让他们在测试中心提供尿液样本。 否则，所有错过的样本或评级将被定义为非负数。 此外，研究人员还将根据使用报告评估主动治疗和假治疗之间的使用频率（每周天数）是否存在显着差异，研究人员在我们的研究中发现，使用报告显示比一次使用的程度更大或每周两次尿检，这比每周（或测试）指定为阳性或阴性提供了更多的粒度。 这是研究人员用于分析第一阶段研究中阿片类药物使用情况的方法，并且是有意义的，因为拟议的方案不包括解毒阶段。

次要测量包括以下标准结果测量：治疗保留、阿片类药物渴望、戒断症状、严重程度和改善的临床总体印象评级以及治疗成功，即第 10-26 周期间至少 80% 的阿片类药物戒断。 次要结果已用于一项或多项旨在测试丁丙诺啡治疗阿片类药物使用障碍疗效的随机对照试验。 研究人员还将包括生活质量和人际关系质量的视觉模拟量表评级以及汉密尔顿抑郁量表和汉密尔顿焦虑量表。

阿片类药物渴望将使用阿片类药物渴望视觉模拟量表（0-100 毫米）进行评估。 将使用临床阿片类药物戒断量表评估戒断症状。 研究人员还将使用主观阿片戒断量表和哥伦比亚自杀严重程度量表。 保留率将根据参加的会议次数进行评估，具体取决于会议的终止或删除。 如果参与者与工作人员有危险或不适当的性行为，或者妊娠测试呈阳性，他们将被从研究中除名。 研究人员将对中止进行分析，其中包括所有未能完成完整试验的参与者，并对自愿退出率进行具体分析，包括退出研究、失访、接受药物辅助的参与者治疗或其他躯体方式，但排除合法且不可避免的中止原因，例如怀孕、假释违规或与当前阿片类药物使用障碍无关的可证实的疾病或伤害，从而排除参与。

研究人员将使用整个甲基化组芯片来测量内在表观遗传年龄加速。 对于这些分析，研究人员将使用 EWAS，该 EWAS 通过欧洲和非洲血统样本中 58 个复制 CpG 位点的附加加权评分提供低度慢性炎症的表观遗传学测量。 内在的表观遗传年龄加速将通过 Epic Mmethylome 阵列进行评估。 该参数通常与实际年龄高度相关，然而，我们实验室和其他实验室的新证据表明，由于累积的终生压力、儿童虐待和创伤后应激障碍，表观遗传衰老加速。 所有唾液样本都将在麦克莱恩医院存储和处理，该医院拥有适当的样本和数据安全措施。