Un projet pour tester l'efficacité et la sécurité d'un traitement innovant pour les troubles liés à l'utilisation d'opiacés.

Approche. Les enquêteurs ont eu une réunion de pré-soumission productive avec la FDA le 21 avril 2022 et suivent leurs conseils dans notre approche. L'objectif de cette étude de phase II est de tester davantage l'efficacité et l'innocuité d'une nouvelle application innovante et brevetée de la photobiomodulation transcrânienne pour le traitement du trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (défini par les critères du DSM-5) avec la possibilité d'obtenir l'autorisation de la FDA. L'Opioid Addiction Therapy System est une plateforme de dispositif de photobiomodulation destinée à être utilisée seule ou comme aide à la psychothérapie et aux traitements médicalement assistés pour traiter les troubles liés à l'utilisation d'opioïdes. Il est destiné à être utilisé par des psychothérapeutes formés dans des environnements cliniques sur des patients présentant un trouble lié à l'utilisation d'opioïdes.

Objectif spécifique 1 :

1. Conformément aux directives préliminaires de la FDA, les enquêteurs visent d'abord à évaluer si la Rx active avec UtPBM administrée à l'hémisphère le plus positif aide les participants à diminuer et à s'abstenir d'utiliser des opioïdes, comme indiqué par une augmentation du pourcentage de visites hebdomadaires sans utilisation autodéclarée. des opioïdes sur TimeLine Follow Back et les tests d'urine pour les opioïdes étaient négatifs. Cela sera évalué de la 10e à la 26e semaine, afin de donner aux participants suffisamment de temps pour réduire progressivement les opioïdes. Un critère de jugement principal supplémentaire sera la réduction de la fréquence d'utilisation (jours par semaine) telle qu'évaluée à l'aide de la rétroaction chronologique de la ligne de base à la semaine 26. Les critères de jugement secondaires incluront les éléments suivants : maintien du traitement, envie d'opioïdes, symptômes de sevrage, évaluations de l'impression clinique globale de gravité et d'amélioration, mesures de la qualité de vie et succès du traitement, comme au moins 80 % d'abstinence d'opioïdes pendant les semaines 10 à 26. Une évaluation sera également faite des événements indésirables au cours de la période de traitement.

   Jalons : A. Les enquêteurs prédisent, sur la base de nos résultats de phase I, que le traitement actif augmentera les taux d'abstinence hebdomadaire de 20 % ou plus par rapport au traitement fictif (par exemple, 30 % contre 10 % de visites hebdomadaires négatives aux opioïdes). Les enquêteurs s'attendent à ce que chacun des résultats secondaires soit significativement meilleur dans le groupe actif avec une valeur p inférieure à 0,05.

2. Les enquêteurs souhaitent voir si les participants activement traités vieillissent plus lentement au cours des 26 semaines de l'étude que ceux qui reçoivent les traitements fictifs. Les enquêteurs mesureront cela en utilisant des techniques épigénétiques. Les chercheurs utiliseront des mesures épigénétiques de pointe de l'accélération épigénétique intrinsèque de l'âge pour évaluer les différences de sous-type dans l'ADNm. Les enquêteurs estiment qu'il est préférable de se concentrer sur les gènes candidats. Les lymphocytes périphériques sont le type cellulaire le plus approprié pour évaluer l'accélération intrinsèque de l'âge épigénétique.

Séquence de visites. Les personnes intéressées appelleront pour recevoir des informations et rempliront un bref écran pour l'âge et les principaux critères d'exclusion. Ceux qui semblent éligibles seront invités à un entretien. La visite 1 consistera en un consentement éclairé complet à l'étude, des entretiens structurés pour évaluer les critères d'inclusion et d'exclusion, un suivi chronologique pour évaluer le degré actuel de consommation de substances, un dépistage des drogues dans l'urine et une évaluation informatisée de la valence émotionnelle hémisphérique. Ceux qui répondent aux critères d'entrée et acceptent de participer seront randomisés en groupes actifs ou fictifs. Les séances de traitement commenceront par la visite 1 et auront lieu deux fois par semaine pendant 6 semaines, puis une fois par semaine jusqu'à la semaine 25 avec une séance de suivi non traitée la semaine 26.

Dans le protocole de session. Les participants donneront leur consentement verbal pour participer à l'étude à chaque session d'étude. Immédiatement avant chaque traitement UtPBM actif et fictif, les mesures de résultats primaires et secondaires seront enregistrées.

Le traitement actif consistera à appliquer du PBM sous la forme d'une LED super lumineuse d'une puissance de 250 mW/cm2 à une fréquence de 810 nM avec une largeur de 40 nM lorsqu'elle est appliquée sur la peau pour une fluence de 60J/cm2. Le traitement consistera en une exposition à la lumière pendant 4 minutes sur l'un des 2 sites du front correspondant aux 10-20 sites d'électroencéphalogramme, F3 et F4. Le fait que les investigateurs traiteront à F3 ou F4 sera déterminé par les tests de HEV. Les enquêteurs traiteront le côté qui est déterminé à avoir un HEV plus positif. Sur la base d'une pénétration de 3,7 % de la lumière dans la dure-mère, les enquêteurs appliqueront 2,1 Joules/cm2 sur la zone traitée du cerveau. Notre niveau d'exposition à la lumière est bien inférieur à la norme ANSI de 0,32 W/cm2. La fluence de notre appareil est 40 fois inférieure à celle de l'appareil qui a été utilisé dans l'étude de 1410 patients victimes d'AVC sans aucun effet secondaire observé et a été trouvé dans une étude du cerveau de rat exposé à la lumière pour ne provoquer aucune altération comportementale ou cellulaire observable. Le dispositif a été déterminé par la FDA comme ne présentant aucun risque significatif, comme décrit dans la lettre ci-jointe de la FDA du 8 septembre 2022.

Le traitement fictif sera identique au traitement actif sauf que la LED sera recouverte d'une feuille d'aluminium pour empêcher la lumière proche infrarouge d'atteindre le cerveau. Le clinicien traitant, qui ne sera pas mis en aveugle, appliquera le traitement actif ou fictif au participant d'une manière qui ne permet ni au clinicien enregistrant ni au patient d'avoir un moyen de détecter si un traitement donné est actif ou faux. Lorsqu'on leur a demandé dans des études antérieures, ni les patients ni les enregistreurs n'ont été en mesure de détecter si l'application était active ou fictive au moment du traitement.

Bien que les enquêteurs pensent que les procédures de cette étude ne devraient pas provoquer d'effets indésirables, pendant toutes les procédures, le chercheur présent observera de près le sujet pour tout effet indésirable. Toutes les procédures de sécurité et de surveillance des patients des NIH et WCG IRB seront suivies. Pour tout événement indésirable, les enquêteurs utiliseront le formulaire d'événements indésirables du NIH. Tous les événements indésirables graves seront signalés à l'IRB, au NIH et à la FDA et publiés sur clinicaltrials.gov.

Les sujets ne porteront pas de lunettes de protection. Le chercheur administrant le tPBM veillera à ne pas faire briller la LED dans les yeux des sujets. Les LED ne présentent pas le niveau de danger pour les yeux que présentent les lasers car la lumière LED n'est pas cohérente ; Pourtant, le fait de regarder une LED super lumineuse pendant 4 minutes peut potentiellement endommager l'œil, mais une seconde ou deux de regarder la LED ne causera pas de mal. La photobiomodulation est actuellement utilisée pour traiter certaines maladies rétiniennes.

Tout sujet qui, pour une raison quelconque, souhaite quitter l'étude à tout moment avant sa conclusion, bien sûr, sera libre de le faire. Si des événements indésirables inattendus et inacceptables sont observés, les Investigateurs interrompront l'ensemble de l'étude jusqu'à ce que les Investigateurs aient pleinement consulté l'IRB.

Chaque session comprendra une évaluation de l'utilisation de la fréquence et de l'étendue des opioïdes et d'autres substances, une analyse d'urine avec contrôle de la température pour la consommation de drogue, des tests de grossesse pour les participantes, une évaluation de la valence émotionnelle hémisphérique, des évaluations des symptômes et une UtPBM active ou factice. Après le traitement, les participants qui ont révélé une consommation de drogue ou qui ont eu un test d'urine positif recevront des instructions sur la façon de réduire en toute sécurité l'utilisation d'opioïdes (par exemple, une réduction de 10 à 20 % par semaine en cas d'utilisation quotidienne, l'arrêt en cas d'utilisation moins fréquente). Les participants qui ont réduit leur apport par rapport au départ seront également avertis à chaque visite qu'il existe un risque accru de surdosage s'ils reviennent brusquement à une dose plus élevée précédemment utilisée, car cela peut prendre aussi peu qu'une semaine pour perdre la tolérance.

Les enquêteurs ont une vaste expérience avec notre appareil et notre méthode et dans la pratique clinique et dans une étude Les enquêteurs ont intentionnellement activé l'hémisphère négatif, ce qui peut amener le patient à ressentir son anxiété et ses symptômes habituels, mais n'a jamais créé de danger. Tout le personnel soignant est bien formé à nos techniques. Les enquêteurs ne blâmeront pas un échec à atteindre nos jalons sur le traitement du mauvais côté ; Les enquêteurs testent notre méthode pour déterminer le côté du plus grand HEV et le traiter.

Mesures des résultats : la principale mesure d'efficacité sera le pourcentage d'abstinence d'utilisation d'opioïdes, défini comme le pourcentage de visites hebdomadaires de chaque participant qui sont négatives pour l'utilisation d'opioïdes à la fois sur le rapport d'utilisation et par l'analyse d'urine des semaines 10 à 26. Si un participant manque une visite, les enquêteurs tenteront de le contacter par téléphone pour une évaluation de l'utilisation et de lui demander de fournir un échantillon d'urine dans un centre de test. Sinon, tous les échantillons ou notes manqués seront définis comme non négatifs. En outre, les enquêteurs évalueront également s'il y avait une différence significative entre le traitement actif et le traitement fictif dans la fréquence (jours par semaine) d'utilisation sur la base du rapport d'utilisation, que les enquêteurs ont trouvé dans nos études pour révéler un plus grand degré d'utilisation qu'une seule fois. ou deux tests d'urine hebdomadaires, et qui fournit plus de granularité que de désigner chaque semaine (ou test) comme positif ou négatif. C'est l'approche que les enquêteurs ont utilisée pour analyser l'utilisation d'opioïdes à partir de l'étude de phase I, et elle est logique car le protocole proposé n'inclut pas d'étape de désintoxication.

Les mesures secondaires comprennent les mesures de résultat standard suivantes : maintien du traitement, envie d'opioïdes, symptômes de sevrage, évaluations de l'impression clinique globale de gravité et d'amélioration, et succès du traitement, comme au moins 80 % d'abstinence d'opioïdes pendant les semaines 10 à 26. Les critères de jugement secondaires ont été utilisés dans un ou plusieurs des ECR conçus pour tester l'efficacité de la buprénorphine pour les troubles liés à l'utilisation d'opioïdes. Les enquêteurs incluront également des échelles visuelles analogiques d'évaluation de la qualité de vie et de la qualité des relations, ainsi que l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton et l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton.

Le besoin impérieux d'opioïdes sera évalué à l'aide de l'échelle analogique visuelle de besoin d'opioïdes (0-100 mm). Les symptômes de sevrage seront évalués à l'aide de l'échelle clinique de sevrage des opioïdes. Les enquêteurs utiliseront également l'échelle subjective de retrait des opiacés et l'échelle de gravité du suicide de Columbia. La rétention sera évaluée en fonction du nombre de sessions suivies, tel que déterminé par leur interruption ou leur suppression. Les participantes seront retirées de l'étude si elles s'engagent de manière dangereuse ou sexuellement inappropriée avec le personnel ou si elles ont un test de grossesse positif. Les enquêteurs effectueront des analyses à la fois de l'arrêt, qui inclura tous les participants qui ne terminent pas l'essai complet, et une analyse spécifique du taux d'abandon volontaire qui inclurait les participants qui quittent l'étude, sont perdus de vue, reçoivent des médicaments assistés traitement ou d'autres modalités somatiques, mais exclurait les raisons inévitables légitimes d'abandon telles que la grossesse, la violation de la libération conditionnelle ou une maladie ou une blessure vérifiable sans rapport avec le trouble actuel de consommation d'opioïdes qui empêcherait la participation.

Les chercheurs mesureront l'accélération de l'âge épigénétique intrinsèque à l'aide de la puce de méthylome entière. Pour ces analyses, les enquêteurs utiliseront l'EWAS qui fournit une mesure épigénétique de l'inflammation chronique de bas grade à partir d'un score pondéré additif de 58 sites CpG répliqués dans des échantillons d'ascendance européenne et africaine. L'accélération intrinsèque de l'âge épigénétique sera évaluée à partir du réseau Epic Methylome. Ce paramètre est généralement fortement corrélé à l'âge chronologique, cependant, des preuves émergentes de notre laboratoire et d'autres indiquent une accélération du vieillissement épigénétique en réponse au stress cumulatif de la vie, à la maltraitance infantile et au trouble de stress post-traumatique. Tous les échantillons de salive seront stockés et traités à l'hôpital McLean, qui a mis en place la sécurité des échantillons et des données.