Ett projekt för att testa effektiviteten och säkerheten hos en innovativ behandling för opiatmissbruk.

Närma sig. Utredarna har haft ett och produktivt förhandsmöte med FDA den 21 april 2022 och följer deras vägledning i vårt tillvägagångssätt. Målet med denna fas II-studie är att ytterligare testa effektiviteten och säkerheten hos en ny och innovativ, patenterad applikation av transkraniell fotobiomodulering för behandling av opioidanvändningsstörning (definierad av DSM-5-kriterier) med möjlighet att uppnå FDA-godkännande. The Opioid Addiction Therapy System är en plattform för fotobiomodulering avsedd att användas ensam eller som ett hjälpmedel för psykoterapi och medicinskt assisterade behandlingar för att behandla störningar av opioidbruk. Den är avsedd att användas av utbildade psykoterapeuter i kliniska miljöer på patienter med opioidmissbruk.

Specifikt mål 1:

1. Efter FDA:s preliminära vägledning syftar utredarna först till att bedöma om aktiv Rx med UtPBM administrerad till den mer positiva hemisfären hjälper deltagarna att minska och avstå från användning av opioider, vilket indikeras av en ökning av procentandelen veckovisa besök där det inte förekom någon självrapporterad användning av opioider på TimeLine Follow Back och urinskärmar för opioider var negativa. Detta kommer att bedömas från vecka 10 till och med 26, för att ge deltagarna tillräckligt med tid att minska opioider. Ett ytterligare primärt resultat kommer att vara minskningen av användningsfrekvensen (dagar per vecka) som bedöms med hjälp av tidslinjefeedback från baslinjen till vecka 26. Sekundära utfallsmått kommer att inkludera följande: retention i behandling, opioidbegär, abstinenssymtom, kliniska globala intrycksvärderingar av svårighetsgrad och förbättring, livskvalitetsmått och behandlingsframgång, som minst 80 % opioidabstinens under veckorna 10-26. En bedömning kommer också att göras av biverkningar under behandlingstiden.

   Milstolpar: a. Utredarna förutspår baserat på våra fas I-fynd att aktiv behandling kommer att öka abstinensfrekvensen per vecka med 20 % eller mer jämfört med skenbehandling (t.ex. 30 % kontra 10 % veckovisa opioidnegativa besök). Utredarna förväntar sig att vart och ett av de sekundära resultaten är betydligt bättre i den aktiva gruppen med ett p-värde på mindre än 0,05.

2. Utredarna vill se om aktivt behandlade deltagare åldras långsammare under studiens 26 veckors gång än de som får skenbehandlingarna. Utredarna kommer att mäta detta genom att använda epigenetiska tekniker. Utredarna kommer att använda toppmoderna epigenetiska mått på Intrinsic Epigenetic Age Acceleration för att bedöma subtypskillnader i DNAm. Utredarna tycker att detta är överlägset med fokus på kandidatgener. Perifera lymfocyter är den lämpligaste celltypen för att bedöma inre epigenetisk åldersacceleration.

Besökssekvens. Intresserade personer kommer att ringa för att få information och kommer att fylla i en kort skärm för ålder och viktiga uteslutningskriterier. De som verkar vara behöriga kommer att bjudas in till intervju. Besök 1 kommer att bestå av fullständigt undersökt samtycke, strukturerade intervjuer för att bedöma inklusions- och uteslutningskriterier, TimeLine FollowBack för att bedöma aktuell grad av droganvändning, undersökning av urinläkemedel och datoriserad bedömning av hemisfärisk känslomässig valens. De som uppfyller inträdeskriterierna och samtycker till att delta kommer att randomiseras till aktiva eller skengrupper. Behandlingssessionerna börjar med besök 1 och kommer att ske två gånger i veckan i 6 veckor, sedan varje vecka fram till vecka 25 med en obehandlad uppföljningssession vecka 26.

Inom Session Protocol. Deltagarna kommer att ge muntligt samtycke till att delta i studien vid varje studietillfälle. Omedelbart före varje aktiv och skenbehandling med UtPBM kommer de primära och sekundära utfallsmåtten att registreras.

Den aktiva behandlingen kommer att bestå av applicering av PBM i form av en superljusande LED med en effekt på 250 mW/cm2 vid en frekvens på 810 nM med en bredd på 40 nM när huden appliceras med en fluens på 60J/cm2. Behandlingen kommer att bestå av exponering för ljus i 4 minuter på en av två platser i pannan som motsvarar de 10-20 elektroencefalogramställena, F3 och F4. Huruvida utredarna kommer att behandla vid F3 eller F4 kommer att avgöras av HEV-testerna. Utredarna kommer att behandla den sida som är fast besluten att ha en mer positiv HEV. Baserat på en penetration av 3,7 % av ljuset till dura kommer utredarna att applicera 2,1 joule/cm2 på det behandlade området i hjärnan. Vår ljusexponeringsnivå ligger långt under ANSI-standarden på 0,32 W/cm2. Effekten av vår enhet är 40 gånger mindre än enheten som användes i studien av 1410 strokepatienter utan några observerade biverkningar och visade sig i en studie av råtthjärnan som exponerades för ljus för att inte orsaka några observerbara beteende- eller cellförändringar. Enheten har fastställts av FDA att inte utgöra någon betydande risk enligt beskrivningen i det bifogade FDA-brevet av den 8 september 2022.

Den falska behandlingen kommer att vara identisk med den aktiva behandlingen förutom att lysdioden kommer att täckas med aluminiumfolie för att förhindra nära-infrarött ljus från att nå hjärnan. Den behandlande läkaren, som inte kommer att bli blind, kommer att applicera antingen den aktiva eller skenbehandlingen på deltagaren på ett sätt som inte tillåter varken den registrerande läkaren eller patienten att ha något sätt att upptäcka om en given behandling är aktiv eller bluff. När de tillfrågades i tidigare studier kunde varken patienter eller registrerare upptäcka om applikationen var aktiv eller skenbar vid tidpunkten för behandlingen.

Även om utredarna tror att procedurerna i denna studie inte förväntas orsaka negativa effekter, kommer den närvarande forskaren under alla procedurer att noga observera ämnet för eventuella negativa effekter. Alla NIH och WCG IRB patientsäkerhet och övervakningsprocedurer kommer att följas. För alla biverkningar Utredarna kommer att använda NIH-formuläret för biverkningar. Alla allvarliga biverkningar kommer att rapporteras till IRB, NIH och FDA och publiceras på clinicaltrials.gov.

Försökspersoner kommer inte att bära skyddsglasögon. Forskaren som administrerar tPBM kommer att vara noga med att inte lysa lysdioden i försökspersonernas ögon. Lysdioder utgör inte den risknivå för ögonen som laser presenterar eftersom LED-ljuset inte är koherent; fortfarande en person som stirrar in i en superljusande lysdiod i 4 minuter kan potentiellt skada ögat, men en sekund eller två av att titta på lysdioden kommer inte att orsaka skada. Fotobiomodulering används för närvarande för att behandla vissa retinala sjukdomar.

Varje försöksperson som av någon anledning vill lämna studien när som helst innan den avslutas är naturligtvis fritt att göra det. Om några oväntade, oacceptabla biverkningar observeras, kommer utredarna att avbryta hela studien tills utredarna har rådfrågat IRB fullt ut.

Varje session kommer att innehålla användningsbedömning av frekvens och omfattning av opioider och andra substanser, urinanalys med temperaturkontroll för droganvändning, graviditetstest av kvinnliga deltagare, bedömning av hemisfärisk känslomässig valens, symtombetyg och aktiv eller sken UtPBM. Efter behandling kommer deltagare som avslöjade droganvändning eller hade en positiv urinanalys att få instruktioner om hur man säkert kan minska opioidanvändningen (t.ex. 10-20 % minskning per vecka om de används dagligen, avbrytande om de används mindre ofta). Deltagare som har minskat intag från baslinjen kommer också att varnas vid varje besök att det finns en ökad risk för överdosering om de plötsligt återgår till en tidigare använd högre dos eftersom det kan ta så lite som en vecka att förlora toleransen.

Utredarna har lång erfarenhet av vår apparat och metod och i klinisk praxis och i en studie aktiverade utredarna avsiktligt den negativa hemisfären, och detta kan göra att patienten känner sin vanliga ångest och symtom men har aldrig skapat någon fara. All behandlande personal är välutbildad i våra tekniker. Utredarna kommer inte att skylla ett misslyckande att nå våra milstolpar på behandling av fel sida; Utredare testar vår metod för att bestämma sidan av den större HEV och behandla den.

Resultatmått: Primärt mått på effekt kommer att vara procent avhållsamhet från opioidanvändning, definierat som procentandelen av varje deltagares veckovisa besök som är negativa för opioidanvändning både på användningsrapporten och genom urinanalys från vecka 10-26. Om en deltagare missar ett besök kommer utredarna att försöka kontakta dem per telefon för en användningsklassificering och att få dem att ge ett urinprov på ett testcenter. Annars kommer alla missade prov eller betyg att definieras som icke-negativa. Utredarna kommer också att bedöma om det fanns en signifikant skillnad mellan aktiv och skenbehandling i frekvensen (dagar per vecka) av användningen baserat på användningsrapporten, som utredarna har funnit i våra studier visa en högre grad av användning än en gång eller urintester två gånger i veckan, och som ger mer granularitet än att beteckna varje vecka (eller test) som positivt eller negativt. Detta är det tillvägagångssätt som utredarna använde för att analysera opioidanvändning från fas I-studien, och är vettigt eftersom det föreslagna protokollet inte inkluderar ett avgiftningssteg.

Sekundära mått inkluderar följande standardresultatmått: retention i behandling, opioidbegär, abstinenssymtom, kliniska globala intrycksvärden för svårighetsgrad och förbättring, och behandlingsframgång, som minst 80 % opioidabstinens under veckorna 10-26. Sekundära resultat har använts i en eller flera av de RCT som utformats för att testa effektiviteten av buprenorfin för störningar av opioidanvändning. Utredarna kommer också att inkludera visuella analoga bedömningar av livskvalitet och kvalitet på relationer och Hamilton Depression Rating Scale och Hamilton Anxiety Rating Scale.

Opioidbegär kommer att bedömas med Opioid Craving Visual Analog Scale (0-100 mm). Abstinenssymtom kommer att bedömas med hjälp av Clinical Opioid Abstinensskala. Utredarna kommer också att använda den subjektiva opiatavtagsskalan och Columbia Suicide Severity Scale. Retention kommer att bedömas som antalet besökta sessioner som bestäms av att de avbryts eller tas bort. Deltagarna kommer att tas bort från studien om de engagerar sig på ett farligt eller sexuellt olämpligt sätt med personal eller har ett positivt graviditetstest. Utredarna kommer att genomföra analyser av både avbrott, vilket kommer att inkludera alla deltagare som misslyckas med att slutföra hela studien, och en specifik analys av den frivilliga avhoppsfrekvensen som skulle inkludera deltagare som lämnar studien, är förlorade för att följa upp, får medicinassisterad behandling eller andra somatiska modaliteter, men skulle utesluta legitima oundvikliga skäl för att avbryta behandlingen, såsom graviditet, överträdelse av villkorlig frigivning eller verifierbar sjukdom eller skada som inte är relaterad till den aktuella opioidanvändningsstörningen som skulle utesluta deltagande.

Utredarna kommer att mäta den inneboende epigenetiska åldersaccelerationen med hjälp av hela metylomchippet. För dessa analyser kommer utredarna att använda EWAS som ger ett epigenetiskt mått på låggradig kronisk inflammation från en additiv viktad poäng av 58 replikerade CpG-ställen i prover från europeiska och afrikanska härkomster. Inneboende epigenetisk åldersacceleration kommer att bedömas från Epic Methylome-arrayen. Denna parameter korrelerar vanligtvis starkt med kronologisk ålder, men framväxande bevis från vårt labb och andra pekar på en acceleration av epigenetiskt åldrande som svar på kumulativ livstidsstress, misshandel från barndomen och posttraumatisk stressyndrom. Alla salivprover kommer att lagras och behandlas på McLean Hospital som har prover och datasäkerhet på plats.