Projekt testování účinnosti a bezpečnosti inovativní léčby poruch užívání opiátů.

Přístup. Vyšetřovatelé měli 21. dubna 2022 produktivní schůzku s FDA před předložením a v našem přístupu se řídí jejich pokyny. Cílem této studie fáze II je dále testovat účinnost a bezpečnost nové a inovativní, patentované aplikace transkraniální fotobiomodulace pro léčbu poruchy užívání opioidů (definované kritérii DSM-5) s možností dosažení clearance FDA. The Opioid Addiction Therapy System je platforma fotobiomodulačního zařízení určená k použití samostatně nebo jako pomůcka při psychoterapii a lékařsky asistované léčbě k léčbě poruch spojených s užíváním opiátů. Je určen pro použití vyškolenými psychoterapeuty v klinickém prostředí u pacientů s poruchou užívání opiátů.

Konkrétní cíl 1:

1. Podle předběžných pokynů FDA se vyšetřovatelé nejprve zaměří na posouzení, zda aktivní Rx s UtPBM podávaným do pozitivnější hemisféry pomáhá účastníkům omezit a zdržet se užívání opioidů, jak naznačuje nárůst procenta týdenních návštěv, při kterých nedošlo k žádnému samohlášenému užívání. opioidů na TimeLine Follow Back a testy moči na opiáty byly negativní. To bude hodnoceno od 10. do 26. týdne, aby účastníci měli dostatek času na vysazení opioidů. Dalším primárním výsledkem bude snížení frekvence užívání (dny v týdnu) hodnocené pomocí zpětné vazby na časové ose od výchozího stavu do týdne 26. Sekundární výsledná opatření budou zahrnovat následující: udržení v léčbě, touhu po opioidech, abstinenční příznaky, hodnocení závažnosti a zlepšení klinického celkového dojmu, metriky kvality života a úspěšnost léčby, jako je alespoň 80% abstinence od opioidů během týdnů 10-26. Během léčebného období budou také vyhodnoceny nežádoucí účinky.

   Milníky: a. Vyšetřovatelé na základě našich zjištění fáze I předpovídají, že aktivní léčba zvýší týdenní míru abstinence o 20 % nebo více oproti předstírané léčbě (např. 30 % vs. 10 % týdenní návštěvy s negativními opioidy). Výzkumníci očekávají, že každý ze sekundárních výsledků bude významně lepší v aktivní skupině s hodnotou p menší než 0,05.

2. Vyšetřovatelé chtějí zjistit, zda aktivně léčení účastníci stárnou během 26týdenního průběhu studie pomaleji než ti, kteří dostávají falešnou léčbu. Vyšetřovatelé to budou měřit pomocí epigenetických technik. Vyšetřovatelé použijí nejmodernější epigenetická měření vnitřního zrychlení epigenetického věku k posouzení podtypových rozdílů v DNAm. Vyšetřovatelé se domnívají, že je lepší zaměřit se na kandidátské geny. Periferní lymfocyty jsou nejvhodnějším typem buněk pro hodnocení intrinsic epigenetic age Acceleration.

Pořadí návštěv. Jednotlivci, kteří mají zájem, zavolají, aby získali informace, a vyplní stručnou obrazovku pro věk a klíčová kritéria vyloučení. Ti, kteří se zdají být způsobilí, budou pozváni k pohovoru. Návštěva 1 se bude skládat z úplného informovaného souhlasu studie, strukturovaných rozhovorů pro posouzení kritérií pro zařazení a vyloučení, sledování časové osy pro posouzení aktuálního stupně užívání látky, screeningu drog v moči a počítačového hodnocení hemisférické emoční valence. Ti, kteří splní vstupní kritéria a souhlasí s účastí, budou náhodně rozděleni do aktivních nebo falešných skupin. Léčebná sezení začnou návštěvou 1 a budou se konat dvakrát týdně po dobu 6 týdnů, poté jednou týdně až do 25. týdne s jedním neléčeným kontrolním sezením v týdnu 26.

V rámci protokolu relace. Účastníci dají ústní souhlas s účastí ve studii na každém studijním sezení. Bezprostředně před každou aktivní a simulovanou léčbou UtPBM se zaznamenají primární a sekundární výsledky.

Aktivní ošetření bude spočívat v aplikaci PBM ve formě supersvítivé LED o výkonu 250 mW/cm2 při frekvenci 810 nM o šířce 40 nM při aplikaci na kůži pro plynulost 60 J/cm2. Ošetření bude sestávat z vystavení světlu po dobu 4 minut na jednom ze 2 míst na čele, které odpovídají 10-20 místům elektroencefalogramu, F3 a F4. Zda budou vyšetřovatelé léčit v F3 nebo F4, určí testy HEV. Vyšetřovatelé ošetří stranu, která je rozhodnuta mít pozitivnější HEV. Na základě průniku 3,7 % světla do tvrdé pleny budou vyšetřovatelé aplikovat 2,1 joulů/cm2 na ošetřovanou oblast mozku. Naše úroveň vystavení světlu je hluboko pod normou ANSI 0,32 W/cm2. Plynulost našeho zařízení je 40krát menší než u zařízení, které bylo použito ve studii 1410 pacientů s cévní mozkovou příhodou bez jakýchkoli pozorovaných vedlejších účinků a bylo zjištěno, že při studii mozku potkana vystaveného světlu nezpůsobuje žádné pozorovatelné změny chování nebo buněk. FDA určilo, že zařízení nepředstavuje žádné významné riziko, jak je popsáno v přiloženém dopise FDA z 8. září 2022.

Falešná léčba bude identická s aktivní léčbou kromě toho, že LED bude pokryta hliníkovou fólií, aby se zabránilo pronikání blízkého infračerveného světla do mozku. Ošetřující lékař, který nebude zaslepen, použije na účastníka buď aktivní, nebo předstíranou léčbu způsobem, který neumožňuje zaznamenávajícímu lékaři ani pacientovi žádný způsob, jak zjistit, zda je daná léčba aktivní nebo zda je falešný. Na dotaz v předchozích studiích nebyli pacienti ani zapisovatelé schopni zjistit, zda byla aplikace v době léčby aktivní nebo falešná.

Ačkoli se výzkumníci domnívají, že se neočekává, že postupy v této studii způsobí nepříznivé účinky, během všech postupů bude přítomný výzkumník pozorně sledovat subjekt z hlediska jakýchkoli nežádoucích účinků. Budou dodržovány všechny postupy bezpečnosti a monitorování pacientů NIH a WCG IRB. V případě jakýchkoli nežádoucích příhod vyšetřovatelé použijí formulář pro nežádoucí příhody NIH. Všechny závažné nežádoucí příhody budou hlášeny IRB, NIH a FDA a zveřejněny na Clinictrials.gov.

Subjekty nebudou nosit ochranné brýle. Výzkumník, který podává tPBM, bude dávat pozor, aby nesvítil LED do očí subjektů. LED nepředstavují pro oči takové nebezpečí, jaké představují lasery, protože světlo LED není koherentní; i přesto, že člověk zírá do super svítivé LED diody po dobu 4 minut, může potenciálně způsobit poškození oka, ale sekunda nebo dvě pohledu na LED nezpůsobí škodu. Fotobiomodulace se v současnosti používá k léčbě některých onemocnění sítnice.

Každý subjekt, který si z jakéhokoli důvodu přeje studii kdykoli před jejím ukončením opustit, tak samozřejmě bude mít volnost. Pokud jsou pozorovány jakékoli neočekávané, nepřijatelné nežádoucí účinky, zkoušející přeruší celou studii, dokud zkoušející plně nekonzultují s IRB.

Každé sezení bude zahrnovat hodnocení frekvence a rozsahu opioidů a dalších látek, analýzu moči s kontrolou teploty pro užívání drog, těhotenský test účastnic, hodnocení hemisférické emoční valence, hodnocení symptomů a aktivní nebo falešné UtPBM. Po léčbě budou účastníci, kteří odhalili užívání drog nebo měli pozitivní test moči, poskytnuty pokyny, jak bezpečně omezit užívání opioidů (např. 10–20% snížení týdně při každodenním užívání, přerušení, pokud je užívají méně často). Účastníci, kteří snížili příjem oproti výchozí hodnotě, budou také při každé návštěvě upozorněni, že existuje zvýšené riziko předávkování, pokud se náhle vrátí k dříve užívané vyšší dávce, protože ztráta tolerance může trvat až týden.

Vyšetřovatelé mají rozsáhlé zkušenosti s naším zařízením a metodou a v klinické praxi a ve studii Vyšetřovatelé záměrně aktivovali negativní hemisféru, což může způsobit, že pacient pociťuje obvyklou úzkost a symptomy, ale nikdy nevytvářel nebezpečí. Veškerý ošetřující personál je dobře vyškolen v našich technikách. Vyšetřovatelé nebudou vinit neúspěch při dosažení našich milníků na léčbu špatné strany; Vyšetřovatelé testují naši metodu určování strany většího HEV a jeho léčby.

Měření výsledku: Primárním měřítkem účinnosti bude procento abstinence od užívání opiátů, definované jako procento týdenních návštěv každého účastníka, které jsou negativní na užívání opiátů jak ve zprávě o užívání, tak analýzou moči od 10. do 26. týdne. Pokud účastník zmešká návštěvu, pokusí se jej vyšetřovatelé kontaktovat telefonicky, aby posoudili použití a aby poskytli vzorek moči v testovacím centru. V opačném případě budou všechny zmeškané vzorky nebo hodnocení definovány jako nezáporné. Kromě toho vyšetřovatelé také posoudí, zda existoval významný rozdíl mezi aktivní a předstíranou léčbou ve frekvenci (dny v týdnu) použití na základě zprávy o použití, která v našich studiích vyšetřovatelé zjistili větší míru použití než jednou. nebo dvakrát týdně testy moči, a které poskytují větší zrnitost než označování každého týdne (nebo testu) jako pozitivní nebo negativní. Toto je přístup, který vyšetřovatelé použili k analýze užívání opioidů ze studie fáze I, a dává smysl, protože navrhovaný protokol nezahrnuje fázi detoxifikace.

Sekundární opatření zahrnují následující standardní měřítka výsledku: udržení v léčbě, bažení po opioidech, abstinenční příznaky, hodnocení závažnosti a zlepšení klinického celkového dojmu a úspěšnost léčby, jako alespoň 80% abstinence od opioidů během týdnů 10-26. Sekundární výsledky byly použity v jedné nebo více RCT navržených k testování účinnosti buprenorfinu na poruchu užívání opiátů. Vyšetřovatelé také zahrnou hodnocení kvality života a kvality vztahů pomocí vizuální analogové škály a Hamiltonovy škály pro hodnocení deprese a Hamiltonovy škály pro hodnocení úzkosti.

Touha po opioidech bude hodnocena pomocí vizuální analogové stupnice touhy po opioidech (0-100 mm). Abstinenční příznaky budou hodnoceny pomocí klinické škály odnětí opioidů. Vyšetřovatelé také použijí škálu subjektivního stažení opiátů a kolumbijskou stupnici závažnosti sebevražd. Retence bude hodnocena jako počet navštívených relací podle jejich přerušení nebo odstranění. Účastníci budou ze studie vyřazeni, pokud se budou s personálem chovat nebezpečným nebo sexuálně nevhodným způsobem nebo budou mít pozitivní těhotenský test. Vyšetřovatelé provedou analýzy přerušení, které bude zahrnovat všechny účastníky, kteří nedokončí celou studii, a specifickou analýzu míry dobrovolného předčasného ukončení studie, která by zahrnovala účastníky, kteří studii opustili, byli ztraceni ve sledování a dostávají pomoc s léky. léčba nebo jiné somatické modality, ale vylučovaly by legitimní nevyhnutelné důvody pro přerušení, jako je těhotenství, porušení podmíněného propuštění nebo ověřitelné onemocnění nebo zranění nesouvisející se současnou poruchou užívání opiátů, které by účast vylučovaly.

Vyšetřovatelé budou měřit vnitřní epigenetické zrychlení věku pomocí celého metylomového čipu. Pro tyto analýzy budou vyšetřovatelé používat EWAS, který poskytuje epigenetické měření chronického zánětu nízkého stupně z aditivně váženého skóre 58 replikovaných míst CpG ve vzorcích evropských a afrických předků. Vlastní epigenetické zrychlení stárnutí bude hodnoceno z pole Epic Methylome. Tento parametr typicky vysoce koreluje s chronologickým věkem, nicméně objevující se důkazy z naší laboratoře a dalších ukazují na zrychlení epigenetického stárnutí v reakci na kumulativní celoživotní stres, dětské špatné zacházení a posttraumatickou stresovou poruchu. Všechny vzorky slin budou uloženy a zpracovány v nemocnici McLean, která má vzorky a data zabezpečena.