Um Projeto para Testar a Eficácia e Segurança de um Tratamento Inovador para Transtornos por Uso de Opiáceos.

Abordagem. Os investigadores tiveram uma reunião de pré-submissão produtiva com o FDA em 21 de abril de 2022 e estão seguindo suas orientações em nossa abordagem. O objetivo deste estudo de Fase II é testar ainda mais a eficácia e a segurança de uma nova e inovadora aplicação patenteada de fotobiomodulação transcraniana para o tratamento do transtorno do uso de opioides (definido pelos critérios do DSM-5) com a possibilidade de obter a liberação do FDA. O Opioid Addiction Therapy System é uma plataforma de dispositivo de fotobiomodulação destinada a ser usada isoladamente ou como auxílio à psicoterapia e tratamentos médicos assistidos para tratar o transtorno do uso de opioides. Destina-se a ser usado por psicoterapeutas treinados em ambientes clínicos em pacientes com transtorno de uso de opioides.

Objetivo Específico1:

1. Seguindo a orientação preliminar do FDA, os investigadores visam primeiro avaliar se o Rx ativo com UtPBM administrado no hemisfério mais positivo ajuda os participantes a diminuir e abster-se do uso de opioides, conforme indicado por um aumento na porcentagem de visitas semanais nas quais não houve uso autorrelatado de opioides no TimeLine Follow Back e exames de urina para opioides foram negativos. Isso será avaliado das semanas 10 a 26, para dar aos participantes tempo suficiente para diminuir os opioides. Um resultado primário adicional será a redução na frequência de uso (dias por semana), conforme avaliado usando o feedback da linha do tempo desde o início até a semana 26. As medidas de resultados secundários incluirão o seguinte: retenção no tratamento, desejo por opioides, sintomas de abstinência, avaliações de impressão clínica global de gravidade e melhora, métricas de qualidade de vida e sucesso do tratamento, como pelo menos 80% de abstinência de opioides durante as semanas 10-26. Também será feita uma avaliação de eventos adversos durante o período de tratamento.

   Marcos: a. Os investigadores preveem, com base em nossos achados da Fase I, que o tratamento ativo aumentará as taxas de abstinência semanal em 20% ou mais em relação ao tratamento simulado (por exemplo, 30% versus 10% de visitas semanais negativas para opioides). Os investigadores esperam que cada um dos resultados secundários seja significativamente melhor no grupo ativo com um valor de p inferior a 0,05.

2. Os investigadores desejam ver se os participantes tratados ativamente envelhecem mais lentamente ao longo das 26 semanas do estudo do que aqueles que recebem os tratamentos falsos. Os investigadores medirão isso usando técnicas epigenéticas. Os investigadores usarão medidas epigenéticas de última geração da Aceleração Epigenética Intrínseca da Idade para avaliar as diferenças de subtipos no DNAm. Os investigadores acham que é melhor focar em genes candidatos. Os linfócitos periféricos são o tipo de célula mais apropriado para avaliar a Aceleração Epigenética Intrínseca da Idade.

Sequência de Visitas. Indivíduos interessados ​​ligarão para receber informações e preencherão uma breve tela para idade e principais critérios de exclusão. Aqueles que parecem elegíveis serão convidados para uma entrevista. A visita 1 consistirá no consentimento informado do estudo completo, entrevistas estruturadas para avaliar os critérios de inclusão e exclusão, TimeLine FollowBack para avaliar o grau atual de uso de substâncias, triagem de drogas na urina e avaliação computadorizada da valência emocional hemisférica. Aqueles que atenderem aos critérios de entrada e concordarem em participar serão randomizados em grupos ativos ou simulados. As sessões de tratamento começarão com a visita 1 e ocorrerão duas vezes por semana durante 6 semanas, depois semanalmente até a semana 25 com uma sessão de acompanhamento não tratada na semana 26.

Dentro do Protocolo de Sessão. Os participantes darão consentimento verbal para participar do estudo em cada sessão do estudo. Imediatamente antes de cada tratamento ativo e simulado de UtPBM, as medidas de desfecho primário e secundário serão registradas.

O tratamento ativo consistirá na aplicação de PBM na forma de LED superluminoso com potência de 250 mW/cm2 na frequência de 810 nM com largura de 40 nM quando aplicado na pele para uma fluência de 60J/cm2. O tratamento consistirá na exposição à luz por 4 minutos em um dos 2 locais na testa que correspondem aos 10-20 locais do eletroencefalograma, F3 e F4. Se os Investigadores irão tratar em F3 ou F4 será determinado pelos testes de HEV. Os investigadores tratarão o lado que está determinado a ter um HEV mais positivo. Com base em uma penetração de 3,7% da luz na dura-máter, os investigadores aplicarão 2,1 Joules/cm2 na área tratada do cérebro. Nosso nível de exposição à luz está bem abaixo do padrão ANSI de 0,32 W/cm2. A fluência do nosso dispositivo é 40 vezes menor do que o dispositivo que foi usado no estudo de 1.410 pacientes com AVC sem nenhum efeito colateral observado e foi encontrado em um estudo do cérebro do rato exposto à luz para não causar alterações comportamentais ou celulares observáveis. O dispositivo foi determinado pela FDA como não apresentando risco significativo, conforme descrito na carta anexa da FDA de 8 de setembro de 2022.

O tratamento falso será idêntico ao tratamento ativo, exceto que o LED será coberto com papel alumínio para evitar que a luz infravermelha chegue ao cérebro. O clínico responsável pelo tratamento, que não será cegado, aplicará o tratamento ativo ou simulado ao participante de uma maneira que não permita que o clínico registrador ou o paciente tenham qualquer meio de detectar se um determinado tratamento é ativo ou farsa, falso. Quando questionados em estudos anteriores, nem os pacientes nem os gravadores foram capazes de detectar se o aplicativo estava ativo ou simulado no momento do tratamento.

Embora os investigadores acreditem que não se espera que os procedimentos deste estudo causem efeitos adversos, durante todos os procedimentos o pesquisador presente observará atentamente o sujeito quanto a quaisquer efeitos adversos. Todos os procedimentos de monitoramento e segurança do paciente do NIH e WCG IRB serão seguidos. Para quaisquer eventos adversos, os investigadores usarão o Formulário de eventos adversos do NIH. Todos os eventos adversos graves serão relatados ao IRB, NIH e FDA e publicados em Clinicaltrials.gov.

Os participantes não usarão óculos de proteção. O pesquisador que administra o tPBM terá o cuidado de não direcionar o LED para os olhos dos sujeitos. Os LEDs não representam o nível de perigo para os olhos que os lasers apresentam porque a luz do LED não é coerente; ainda assim, uma pessoa olhando para um LED superluminoso por 4 minutos pode causar danos aos olhos, mas um segundo ou dois olhando para o LED não causará danos. A fotobiomodulação é atualmente utilizada para tratar algumas doenças da retina.

Qualquer sujeito que por qualquer motivo desejar abandonar o estudo a qualquer momento antes de sua conclusão, é claro, estará livre para fazê-lo. Se algum evento adverso inesperado e inaceitável for observado, os investigadores interromperão todo o estudo até que tenham consultado completamente o IRB.

Cada sessão incluirá avaliação de uso de frequência e extensão de opioides e outras substâncias, análise de urina com verificação de temperatura para uso de drogas, teste de gravidez de participantes do sexo feminino, avaliação da valência emocional hemisférica, classificação de sintomas e UtPBM ativo ou simulado. Após o tratamento, os participantes que revelaram uso de drogas ou tiveram um teste de urina positivo receberão instruções sobre como diminuir o uso de opioides com segurança (por exemplo, redução de 10-20% por semana se usar diariamente, descontinuar se usar com menos frequência). Os participantes que reduziram a ingestão desde o início também serão advertidos em cada visita de que há um risco aumentado de overdose se eles retornarem abruptamente a uma dose mais alta usada anteriormente, pois pode levar apenas uma semana para perder a tolerância.

Os investigadores têm uma vasta experiência com nosso dispositivo e método e na prática clínica e em um estudo. Os investigadores ativaram intencionalmente o hemisfério negativo, e isso pode fazer com que o paciente sinta sua ansiedade e sintomas habituais, mas nunca criou um perigo. Todo o pessoal de tratamento é bem treinado em nossas técnicas. Os investigadores não culparão o fracasso em atingir nossos marcos pelo tratamento do lado errado; Os investigadores estão testando nosso método para determinar o lado do HEV maior e tratá-lo.

Medidas de resultado: A medida primária de eficácia será a porcentagem de abstinência do uso de opioides, definida como a porcentagem de visitas semanais de cada participante que são negativas para o uso de opioides, tanto no relatório de uso quanto na análise de urina das semanas 10-26. Se um participante faltar a uma visita, os investigadores tentarão contatá-lo por telefone para uma classificação de uso e para que forneçam uma amostra de urina em um centro de teste. Caso contrário, todas as amostras ou classificações perdidas serão definidas como não negativas. Além disso, os investigadores também avaliarão se houve uma diferença significativa entre o tratamento ativo e o falso na frequência (dias por semana) de uso com base no relatório de uso, que os investigadores descobriram em nossos estudos para revelar um grau de uso maior do que uma vez ou testes de urina duas vezes por semana, e que fornece mais granularidade do que designar cada semana (ou teste) como positiva ou negativa. Esta é a abordagem que os investigadores usaram para analisar o uso de opioides do estudo de fase I e faz sentido, pois o protocolo proposto não inclui um estágio de desintoxicação.

As medidas secundárias incluem as seguintes medidas de resultado padrão: retenção no tratamento, desejo por opioides, sintomas de abstinência, avaliações de impressão clínica global de gravidade e melhora e sucesso do tratamento, como pelo menos 80% de abstinência de opioides durante as semanas 10-26. Desfechos secundários foram usados ​​em um ou mais dos RCTs projetados para testar a eficácia da buprenorfina para transtorno do uso de opioides. Os investigadores também incluirão classificações de escala analógica visual de qualidade de vida e qualidade de relacionamentos e a Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton e a Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton.

O desejo por opioides será avaliado usando a Escala Visual Analógica de Desejo por Opioides (0-100 mm). Os sintomas de abstinência serão avaliados usando a Escala Clínica de Abstinência de Opioides. Os investigadores também usarão a Escala Subjetiva de Retirada de Opiáceos e a Escala de Gravidade do Suicídio de Columbia. A retenção será avaliada como o número de sessões atendidas conforme determinado por sua descontinuação ou remoção. Os participantes serão removidos do estudo se se envolverem de maneira perigosa ou sexualmente inapropriada com a equipe ou se tiverem um teste de gravidez positivo. Os investigadores conduzirão análises de descontinuação, que incluirão todos os participantes que não conseguiram concluir o estudo completo, e uma análise específica da taxa de abandono voluntário que incluiria participantes que saem do estudo, são perdidos no acompanhamento, recebem medicação assistida tratamento ou outras modalidades somáticas, mas excluiria motivos legítimos e inevitáveis ​​para a interrupção, como gravidez, violação da liberdade condicional ou doença ou lesão verificável não relacionada ao transtorno atual do uso de opioides que impediria a participação.

Os investigadores medirão a aceleração da idade epigenética intrínseca usando todo o chip de metiloma. Para essas análises, os investigadores usarão o EWAS que fornece uma medida epigenética de inflamação crônica de baixo grau a partir de uma pontuação ponderada aditiva de 58 locais CpG replicados em amostras de ancestrais europeus e africanos. A aceleração da idade epigenética intrínseca será avaliada a partir da matriz Epic Methylome. Esse parâmetro geralmente se correlaciona altamente com a idade cronológica, no entanto, evidências emergentes de nosso laboratório e de outros apontam para uma aceleração do envelhecimento epigenético em resposta ao estresse cumulativo ao longo da vida, maus-tratos na infância e transtorno de estresse pós-traumático. Todas as amostras de saliva serão armazenadas e processadas no Hospital McLean, que possui amostras e segurança de dados em vigor.