Een project om de werkzaamheid en veiligheid van een innovatieve behandeling voor opiaatgebruiksstoornissen te testen.

Benadering. Onderzoekers hebben op 21 april 2022 een productieve pre-submission meeting gehad met de FDA en volgen hun richtlijnen in onze aanpak. Het doel van deze fase II-studie is het verder testen van de werkzaamheid en veiligheid van een nieuwe en innovatieve, gepatenteerde toepassing van transcraniële fotobiomodulatie voor de behandeling van opioïdengebruiksstoornis (gedefinieerd door DSM-5-criteria) met de mogelijkheid om FDA-goedkeuring te verkrijgen. Het opioïdenverslavingstherapiesysteem is een fotobiomodulatie-apparaatplatform dat bedoeld is om alleen te worden gebruikt of als hulpmiddel bij psychotherapie en medisch ondersteunde behandelingen voor de behandeling van opioïdengebruiksstoornissen. Het is bedoeld voor gebruik door getrainde psychotherapeuten in klinische omgevingen bij patiënten met een opioïdengebruiksstoornis.

Specifiek doel1:

1. In navolging van de voorlopige richtlijnen van de FDA, proberen onderzoekers eerst te beoordelen of actieve Rx met UtPBM toegediend aan het meer positieve halfrond deelnemers helpt af te bouwen en zich te onthouden van het gebruik van opioïden, zoals blijkt uit een toename van het percentage wekelijkse bezoeken waarbij er geen zelfgerapporteerd gebruik was van opioïden op TimeLine Follow Back en urineschermen voor opioïden waren negatief. Dit wordt beoordeeld van week 10 tot en met 26, om deelnemers voldoende tijd te geven om opioïden af ​​te bouwen. Een bijkomend primair resultaat is de verlaging van de gebruiksfrequentie (dagen per week), zoals beoordeeld met behulp van tijdlijnfeedback vanaf baseline tot week 26. Secundaire uitkomstmaten omvatten het volgende: vasthouden aan de behandeling, hunkering naar opioïden, ontwenningsverschijnselen, klinische globale indrukscores van ernst en verbetering, maatstaven voor de kwaliteit van leven en behandelingssucces, zoals ten minste 80% onthouding van opioïden gedurende week 10-26. Er zal ook een beoordeling worden gemaakt van bijwerkingen tijdens de behandelingsperiode.

   Mijlpalen: een. Onderzoekers voorspellen op basis van onze fase I-bevindingen dat actieve behandeling de wekelijkse onthoudingspercentages met 20% of meer zal verhogen ten opzichte van schijnbehandeling (bijv. 30% versus 10% wekelijkse opioïd-negatieve bezoeken). Onderzoekers verwachten dat elk van de secundaire uitkomsten significant beter zal zijn in de actieve groep met een p-waarde van minder dan 0,05.

2. Onderzoekers willen zien of actief behandelde deelnemers langzamer verouderen gedurende de 26 weken durende studie dan degenen die de schijnbehandelingen ondergaan. Onderzoekers gaan dit meten met behulp van epigenetische technieken. Onderzoekers zullen state-of-the-art epigenetische metingen van intrinsieke epigenetische leeftijdsversnelling gebruiken om subtypeverschillen in DNAm te beoordelen. Onderzoekers vinden dit superieur door zich te concentreren op kandidaat-genen. Perifere lymfocyten zijn het meest geschikte celtype voor het beoordelen van intrinsieke epigenetische leeftijdsversnelling.

Volgorde van bezoeken. Geïnteresseerde personen bellen om informatie te ontvangen en vullen een kort scherm in voor leeftijd en de belangrijkste uitsluitingscriteria. Degenen die in aanmerking komen, worden uitgenodigd voor een interview. Bezoek 1 zal bestaan ​​uit volledige geïnformeerde toestemming voor het onderzoek, gestructureerde interviews om inclusie- en exclusiecriteria te beoordelen, TimeLine FollowBack om de huidige mate van middelengebruik te beoordelen, urinedrugscreening en gecomputeriseerde beoordeling van hemisferische emotionele valentie. Degenen die aan de toelatingscriteria voldoen en ermee instemmen om deel te nemen, worden willekeurig verdeeld in actieve of schijngroepen. Behandelsessies beginnen met bezoek 1 en vinden twee keer per week plaats gedurende 6 weken, daarna wekelijks tot week 25 met één onbehandelde vervolgsessie in week 26.

Binnen sessieprotocol. Deelnemers zullen tijdens elke studiesessie mondeling hun toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek. Direct voor elke UtPBM actieve en schijnbehandeling worden de primaire en de secundaire uitkomstmaten vastgelegd.

De actieve behandeling zal bestaan ​​uit het aanbrengen van PBM in de vorm van een superlichtgevende LED met een vermogen van 250 mW/cm2 bij een frequentie van 810 nM met een breedte van 40 nM bij toepassing op de huid voor een fluentie van 60J/cm2. De behandeling bestaat uit blootstelling aan licht gedurende 4 minuten op een van de 2 plaatsen op het voorhoofd die overeenkomen met de 10-20 elektro-encefalogramplaatsen, F3 en F4. Of onderzoekers zullen behandelen bij F3 of F4 zal worden bepaald door de tests van HEV. Onderzoekers zullen de kant behandelen die vastbesloten is een meer positieve HEV te hebben. Op basis van een penetratie van 3,7% van het licht in de dura, zullen de onderzoekers 2,1 joule/cm2 toepassen op het behandelde gebied van de hersenen. Ons niveau van blootstelling aan licht ligt ver onder de ANSI-norm van 0,32 W/cm2. De invloed van ons apparaat is 40 keer minder dan het apparaat dat werd gebruikt in de studie van 1410 patiënten met een beroerte zonder waargenomen bijwerkingen en werd gevonden in een studie van de rattenhersenen blootgesteld aan licht om geen waarneembare gedrags- of cellulaire veranderingen te veroorzaken. De FDA heeft vastgesteld dat het apparaat geen significant risico vormt, zoals beschreven in de bijgevoegde brief van de FDA van 8 september 2022.

De schijnbehandeling is identiek aan de actieve behandeling, behalve dat de LED wordt bedekt met aluminiumfolie om te voorkomen dat nabij-infraroodlicht de hersenen bereikt. De behandelende clinicus, die niet geblindeerd zal zijn, zal ofwel de actieve ofwel de schijnbehandeling op de deelnemer toepassen op een manier die noch de registrerende clinicus noch de patiënt in staat stelt om te detecteren of een bepaalde behandeling actief is of niet. schijnvertoning Bij navraag in eerdere onderzoeken konden noch de patiënten, noch de recorders detecteren of de applicatie actief of nep was op het moment van de behandeling.

Hoewel onderzoekers van mening zijn dat de procedures in dit onderzoek naar verwachting geen nadelige effecten zullen veroorzaken, zal de aanwezige onderzoeker tijdens alle procedures de proefpersoon nauwlettend observeren op eventuele nadelige effecten. Alle NIH- en WCG IRB-patiëntveiligheids- en monitoringprocedures zullen worden gevolgd. Voor eventuele ongewenste voorvallen zullen onderzoekers het NIH-formulier voor ongewenste voorvallen gebruiken. Alle ernstige bijwerkingen worden gemeld aan de IRB, NIH en FDA en gepost op clinicaltrials.gov.

Onderwerpen zullen geen beschermende brillen dragen. De onderzoeker die de tPBM toedient, zal ervoor zorgen dat de LED niet in de ogen van de proefpersonen schijnt. LED's vormen niet het gevaar voor de ogen dat lasers vormen, omdat het LED-licht niet coherent is; nog steeds kan het staren van een persoon gedurende 4 minuten in een superlichtgevende LED mogelijk schade aan het oog veroorzaken, maar een paar seconden naar de LED kijken zal geen schade aanrichten. Fotobiomodulatie wordt momenteel gebruikt om sommige aandoeningen van het netvlies te behandelen.

Elke proefpersoon die om wat voor reden dan ook het onderzoek op enig moment vóór het einde ervan wenst te verlaten, is natuurlijk vrij om dit te doen. Als er onverwachte, onaanvaardbare bijwerkingen worden waargenomen, zullen de onderzoekers het volledige onderzoek stopzetten totdat de onderzoekers volledig overleg hebben gepleegd met de IRB.

Elke sessie omvat gebruiksbeoordeling van de frequentie en mate van opioïden en andere stoffen, urineanalyse met temperatuurcontrole voor drugsgebruik, zwangerschapstesten van vrouwelijke deelnemers, beoordeling van hemisferische emotionele valentie, symptoombeoordelingen en actieve of nep-UtPBM. Na de behandeling zullen deelnemers die drugsgebruik onthulden of een positieve urinetest hadden, instructies krijgen over hoe ze het gebruik van opioïden veilig kunnen afbouwen (bijv. 10-20% reductie per week bij dagelijks gebruik, stopzetting bij minder frequent gebruik). Deelnemers die een verminderde inname hebben ten opzichte van de uitgangswaarde, zullen bij elk bezoek ook worden gewaarschuwd dat er een verhoogd risico op een overdosis bestaat als ze abrupt terugkeren naar een eerder gebruikte hogere dosis, aangezien het slechts een week kan duren om de tolerantie te verliezen.

Onderzoekers hebben uitgebreide ervaring met ons apparaat en onze methode en in de klinische praktijk en in een onderzoek hebben onderzoekers opzettelijk de negatieve hemisfeer geactiveerd, en dit kan ervoor zorgen dat de patiënt zijn gebruikelijke angst en symptomen voelt, maar heeft nooit een gevaar gecreëerd. Al het behandelend personeel is goed opgeleid in onze technieken. Onderzoekers zullen het niet bereiken van onze mijlpalen niet de schuld geven van behandeling van de verkeerde kant; Onderzoekers testen onze methode om de kant van de grotere HEV te bepalen en te behandelen.

Uitkomstmaten: Primaire maatstaf voor werkzaamheid is het percentage onthouding van opioïdengebruik, gedefinieerd als het percentage van de wekelijkse bezoeken van elke deelnemer dat negatief is voor opioïdengebruik, zowel op het gebruiksrapport als op basis van urine-analyse van week 10-26. Als een deelnemer een bezoek mist, zullen onderzoekers proberen telefonisch contact met hen op te nemen voor een gebruiksclassificatie en om hen een urinemonster te laten afgeven in een testcentrum. Anders worden alle gemiste monsters of beoordelingen gedefinieerd als niet-negatief. Daarnaast zullen onderzoekers ook beoordelen of er een significant verschil was tussen actieve en schijnbehandeling in de frequentie (dagen per week) van gebruik op basis van het gebruiksrapport, waarvan onderzoekers in onze onderzoeken hebben vastgesteld dat het een grotere mate van gebruik dan eens aan het licht brengt. of tweemaal per week urinetests, en die meer granulariteit biedt dan elke week (of test) als positief of negatief aanwijzen. Dit is de benadering die onderzoekers gebruikten om het gebruik van opioïden uit de fase I-studie te analyseren, en dit is logisch aangezien het voorgestelde protocol geen ontgiftingsfase omvat.

Secundaire maatregelen omvatten de volgende standaard uitkomstmaten: vasthouden aan de behandeling, verlangen naar opioïden, ontwenningsverschijnselen, klinische globale indrukscores van ernst en verbetering, en behandelingssucces, zoals ten minste 80% onthouding van opioïden gedurende week 10-26. Secundaire uitkomsten zijn gebruikt in een of meer van de RCT's die zijn ontworpen om de werkzaamheid van buprenorfine voor opioïdengebruiksstoornissen te testen. Onderzoekers zullen ook visuele analoge schaalbeoordelingen van kwaliteit van leven en kwaliteit van relaties en de Hamilton Depression Rating Scale en de Hamilton Anxiety Rating Scale opnemen.

Het verlangen naar opioïden wordt beoordeeld met behulp van de Opioid Craving Visual Analog Scale (0-100 mm). Ontwenningsverschijnselen worden beoordeeld met behulp van de Clinical Opioid Intrekkingsschaal. Onderzoekers zullen ook de Subjective Opiate Withdraw Scale en de Columbia Suicide Severity Scale gebruiken. Retentie wordt beoordeeld als het aantal bijgewoonde sessies, bepaald door hun stopzetting of verwijdering. Deelnemers worden uit het onderzoek verwijderd als ze op een gevaarlijke of seksueel ongepaste manier omgaan met personeel of als ze een positieve zwangerschapstest hebben. Onderzoekers zullen analyses uitvoeren van zowel stopzetting, waaronder alle deelnemers die er niet in slagen om de volledige studie af te ronden, en een specifieke analyse van het vrijwillige uitvalpercentage, waaronder deelnemers die de studie verlaten, verloren zijn voor follow-up, medicatie krijgen behandeling of andere somatische modaliteiten, maar zou legitieme onvermijdelijke redenen voor stopzetting uitsluiten, zoals zwangerschap, schending van de voorwaardelijke vrijlating of verifieerbare ziekte of verwonding die geen verband houdt met de huidige stoornis in het gebruik van opioïden en die deelname zou uitsluiten.

Onderzoekers zullen de intrinsieke epigenetische leeftijdsversnelling meten met behulp van de hele methylome-chip. Voor deze analyses zullen onderzoekers de EWAS gebruiken die een epigenetische maatstaf biedt voor laaggradige chronische ontsteking op basis van een additieve gewogen score van 58 gerepliceerde CpG-sites in monsters van Europese en Afrikaanse voorouders. Intrinsieke epigenetische leeftijdsversnelling zal worden beoordeeld aan de hand van de Epic Methylome-array. Deze parameter correleert doorgaans sterk met de chronologische leeftijd, maar opkomend bewijs uit ons laboratorium en anderen wijst op een versnelling van epigenetische veroudering als reactie op cumulatieve levenslange stress, kindermishandeling en posttraumatische stressstoornis. Alle speekselmonsters worden opgeslagen en verwerkt in het McLean Hospital, waar monsters en gegevens zijn beveiligd.