Projekti opiaattien käyttöhäiriöiden innovatiivisen hoidon tehokkuuden ja turvallisuuden testaamiseksi.

Lähestyä. Tutkijat ovat pitäneet FDA:n kanssa tuloksellisen esittelytapaamisen 21. huhtikuuta 2022, ja he noudattavat heidän ohjeitaan lähestymistavassamme. Tämän vaiheen II tutkimuksen tavoitteena on testata edelleen uuden ja innovatiivisen, patentoidun transkraniaalisen fotobiomodulaation sovelluksen tehokkuutta ja turvallisuutta opioidien käytön häiriön hoitoon (määritelty DSM-5-kriteereillä) ja mahdollistaa FDA:n hyväksyntä. Opioidiriippuvuusterapiajärjestelmä on valobiomodulaatiolaitealusta, joka on tarkoitettu käytettäväksi yksinään tai apuvälineenä opioidien käyttöhäiriön psykoterapiassa ja lääketieteellisissä hoidoissa. Se on tarkoitettu koulutettujen psykoterapeuttien käytettäväksi kliinisissä ympäristöissä potilailla, joilla on opioidien käyttöhäiriö.

Erityinen tavoite1:

1. FDA:n alustavien ohjeiden mukaisesti tutkijat pyrkivät ensin arvioimaan, auttaako aktiivinen Rx positiivisemmalle pallonpuoliskolle annettuna UtPBM:n kanssa osallistujia vähentämään opioidien käyttöä ja pidättymään käyttämästä opioideja, mikä osoittaa niiden viikoittaisten käyntien prosentuaalisen kasvun, joissa ei ollut itse ilmoittamaa käyttöä. Opioideista TimeLine Follow Back -ohjelmassa ja opioidien virtsanäytöt olivat negatiivisia. Tätä arvioidaan viikoilla 10–26, jotta osallistujille jää riittävästi aikaa vähentää opioidien käyttöä. Toinen ensisijainen tulos on käyttötiheyden (päivinä viikossa) väheneminen, joka arvioidaan käyttämällä aikajanapalautetta lähtötilanteesta viikkoon 26. Toissijaisiin tulosmittauksiin kuuluvat seuraavat: hoidossa pysyminen, opioidihimo, vieroitusoireet, kliinisen yleisvaikutelman vakavuus ja paraneminen, elämänlaadun mittarit ja hoidon onnistuminen, kun opioidiriippuvuus on vähintään 80 % viikoilla 10–26. Myös haittatapahtumat arvioidaan hoitojakson aikana.

   Virstanpylväät: a. Tutkijat ennustavat vaiheen I havaintojen perusteella, että aktiivinen hoito lisää viikoittaista pidättymisastetta 20 % tai enemmän kuin näennäishoito (esim. 30 % vs. 10 % viikoittaisista opioidinegatiivisista käynneistä). Tutkijat odottavat kunkin toissijaisen tuloksen olevan merkittävästi parempi aktiivisessa ryhmässä p-arvon ollessa alle 0,05.

2. Tutkijat haluavat nähdä, ikääntyvätkö aktiivisesti hoidetut osallistujat tutkimuksen 26 viikon aikana hitaammin kuin ne, jotka saavat valehoitoja. Tutkijat mittaavat tämän käyttämällä epigeneettisiä tekniikoita. Tutkijat käyttävät huippuluokan epigeneettisiä mittareita sisäisen epigeneettisen iän kiihtyvyyden arvioimiseksi DNAm:n alatyyppierojen arvioimiseksi. Tutkijoiden mielestä tämä on parempi keskittyä ehdokasgeeneihin. Perifeeriset lymfosyytit ovat sopivin solutyyppi luontaisen epigeneettisen iän kiihtymisen arvioimiseen.

Vierailujen järjestys. Kiinnostuneet henkilöt soittavat saadakseen tietoa ja täyttävät lyhyen näytön iästä ja tärkeimmistä poissulkemiskriteereistä. Ne, jotka näyttävät olevan kelvollisia, kutsutaan haastatteluun. Vierailu 1 koostuu täydellisestä tutkimukseen perustuvasta suostumuksesta, jäsennellyistä haastatteluista sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerien arvioimiseksi, TimeLine FollowBackin päihteiden käytön nykyisen asteen arvioimiseksi, virtsan huumeiden seulonnan ja aivopuoliskon tunnevalenssin tietokoneistetun arvioinnin. Pääsykriteerit täyttävät ja osallistumaan suostuvat satunnaistetaan aktiivisiin tai näennäisryhmiin. Hoitojaksot alkavat käynnillä 1 ja niitä on kahdesti viikossa 6 viikon ajan, sitten viikoittain viikkoon 25 asti, ja yksi hoitamaton seurantakerta viikolla 26.

Istuntoprotokollan sisällä. Osallistujat antavat suullisen suostumuksen osallistua tutkimukseen jokaisessa opintojaksossa. Välittömästi ennen jokaista UtPBM-aktiivista ja valehoitoa, ensisijainen ja toissijainen tulos mitataan.

Aktiivinen hoito koostuu PBM:n levittämisestä supervalon LED-valon muodossa, jonka teho on 250 mW/cm2 taajuudella 810 nM ja leveydellä 40 nM, kun sitä levitetään iholle valoteholla 60 J/cm2. Hoito koostuu altistamisesta valolle 4 minuutin ajan yhdessä otsan kahdesta kohdasta, jotka vastaavat 10-20 aivoaivokuvauskohtaa, F3 ja F4. HEV-testien perusteella päätetään, hoitavatko tutkijat F3- vai F4-tasolla. Tutkijat käsittelevät sitä puolta, jolla on päättänyt olla positiivisempi HEV. Perustuu 3,7 %:n valon tunkeutumiseen kovakalvoon, tutkijat levittävät 2,1 joulea/cm2 käsitellylle aivoalueelle. Valoaltistustasomme on selvästi alle ANSI-standardin 0,32 W/cm2. Laitteemme teho on 40 kertaa pienempi kuin laitteella, jota käytettiin 1410 aivohalvauspotilaan tutkimuksessa ilman havaittuja sivuvaikutuksia, ja tutkimuksessa, jossa rotan aivot altistettiin valolle, ei havaittu aiheuttavan havaittavia käyttäytymis- tai solumuutoksia. FDA on määrittänyt laitteen olevan merkittävää riskitöntä, kuten liitteenä olevassa FDA:n 8. syyskuuta 2022 päivätyssä kirjeessä kuvataan.

Huijaushoito on identtinen aktiivisen hoidon kanssa, paitsi että LED peitetään alumiinifoliolla, jotta lähi-infrapunavalo ei pääse aivoihin. Hoitava kliinikko, jota ei sokeuta, soveltaa joko aktiivista tai valehoitoa osallistujaan tavalla, joka ei anna rekisteröivälle kliinikolle tai potilaalle mitään keinoa havaita, onko tietty hoito aktiivinen tai huijausta. Kun aiemmissa tutkimuksissa kysyttiin, potilaat eivätkä rekisteröijät eivät pystyneet havaitsemaan, oliko hakemus aktiivinen vai huijaus hoidon aikana.

Vaikka tutkijat uskovat, että tämän tutkimuksen toimenpiteiden ei odoteta aiheuttavan haitallisia vaikutuksia, läsnä oleva tutkija tarkkailee kaikkien toimenpiteiden aikana tarkasti tutkittavaa mahdollisten haittavaikutusten varalta. Kaikkia NIH- ja WCG IRB -potilasturvallisuus- ja seurantamenettelyjä noudatetaan. Kaikkien haittatapahtumien osalta tutkijat käyttävät NIH:n haittatapahtumien lomaketta. Kaikista vakavista haittatapahtumista ilmoitetaan IRB:lle, NIH:lle ja FDA:lle ja ne lähetetään osoitteeseen klinikka.gov.

Koehenkilöt eivät käytä suojalaseja. tPBM:ää hallinnoiva tutkija on varovainen, ettei se loista LEDiä koehenkilöiden silmiin. LEDit eivät aiheuta silmille laserin aiheuttamaa vaaraa, koska LED-valo ei ole koherentti; Silti ihmisen tuijottaminen erittäin kirkkaaseen LEDiin 4 minuutin ajan voi mahdollisesti vahingoittaa silmää, mutta sekunti tai kaksi LEDiin katsomista ei aiheuta haittaa. Fotobiomodulaatiota käytetään tällä hetkellä joidenkin verkkokalvosairauksien hoitoon.

Jokainen tutkittava, joka jostain syystä haluaa jättää tutkimuksen milloin tahansa ennen sen päättymistä, voi tietysti tehdä niin. Jos havaitaan odottamattomia, ei-hyväksyttäviä haittatapahtumia, tutkijat keskeyttävät koko tutkimuksen, kunnes tutkijat ovat neuvotelleet täysin IRB:n kanssa.

Jokainen istunto sisältää opioidien ja muiden aineiden käytön esiintymistiheyden ja määrän, virtsan analyysin huumeiden käytön lämpötilan mittauksella, naispuolisten osallistujien raskaustestin, puolipallon tunnevalenssin arvioinnin, oireiden arvioinnin ja aktiivisen tai näennäisen UtPBM:n. Hoidon jälkeen osallistujille, jotka paljastivat huumeiden käytön tai joiden virtsakoe oli positiivinen, annetaan ohjeet opioidien käytön turvalliseen vähentämiseen (esim. 10-20 %:n vähennys viikossa, jos käytät päivittäin, lopettaminen, jos käytät harvemmin). Osallistujia, jotka ovat vähentäneet saantia lähtötilanteesta, varoitetaan jokaisella käynnillä, että yliannostusriski on lisääntynyt, jos he äkillisesti palaavat aiemmin käytettyyn suurempaan annokseen, koska sietokyvyn menettämiseen voi mennä vain viikko.

Tutkijoilla on laaja kokemus laitteestamme ja menetelmästämme sekä kliinisessä käytännössä ja tutkimuksessa. Tutkijat ovat tarkoituksella aktivoineet negatiivisen pallonpuoliskon, mikä voi aiheuttaa potilaalle tavanomaisen ahdistuneisuuden ja oireensa, mutta ei ole koskaan aiheuttanut vaaraa. Kaikki hoitohenkilöstö on hyvin koulutettu tekniikoihimme. Tutkijat eivät tule syyttämään väärän puolen kohtelua epäonnistumisesta saavuttaa virstanpylväitämme; Tutkijat testaavat menetelmäämme suuren HEV:n puolen määrittämiseksi ja sen hoitamiseksi.

Tulosmittaukset: Ensisijainen tehon mitta on opioidien käytöstä pidättymisen prosenttiosuus, joka määritellään kunkin osallistujan viikoittaisten käyntien prosenttiosuutena, jotka ovat negatiivisia opioidien käytön suhteen sekä käyttöraportissa että virtsa-analyysissä viikoilla 10-26. Jos osallistuja jättää käynnin väliin, tutkijat yrittävät ottaa heihin yhteyttä puhelimitse käyttöluokituksen saamiseksi ja virtsanäytteen antamiseksi testikeskuksessa. Muussa tapauksessa kaikki puuttuneet näytteet tai arvosanat määritellään ei-negatiivisiksi. Lisäksi tutkijat arvioivat myös, oliko aktiivisen ja näennäishoidon välillä merkittävää eroa käyttötiheydessä (päivinä viikossa) käyttöraportin perusteella, jonka tutkijat ovat tutkimuksissamme havainneet paljastavan suuremman käyttöasteen kuin kerran. tai kahdesti viikossa virtsakokeet, ja mikä tarjoaa enemmän tarkkuutta kuin kunkin viikon (tai testin) määrittäminen positiiviseksi tai negatiiviseksi. Tämä on lähestymistapa, jota tutkijat käyttivät opioidien käytön analysoinnissa vaiheen I tutkimuksesta, ja se on järkevää, koska ehdotettu protokolla ei sisällä vieroitusvaihetta.

Toissijaiset toimenpiteet sisältävät seuraavat vakiotulosmittaukset: hoidossa pysyminen, opioidihimo, vieroitusoireet, kliinisen yleisvaikutelman vakavuus ja paraneminen sekä hoidon onnistuminen, vähintään 80 prosentin opioidiraittimuksena viikkojen 10–26 aikana. Toissijaisia ​​tuloksia on käytetty yhdessä tai useammassa RCT:ssä, joka on suunniteltu testaamaan buprenorfiinin tehokkuutta opioidien käyttöhäiriöissä. Tutkijat sisältävät myös visuaalisen analogisen asteikon elämänlaadun ja ihmissuhteiden laadun arvioinnit sekä Hamilton Depression Rating Scale ja Hamilton Anxiety Rating Scale.

Opioidin himo arvioidaan käyttämällä Opioid Craving Visual Analog Scalea (0-100 mm). Vieroitusoireet arvioidaan kliinisen opioidivieroitusasteikon avulla. Tutkijat käyttävät myös subjektiivista opiaattien vieroitusasteikkoa ja Columbian itsemurhan vakavuusasteikkoa. Säilyttäminen arvioidaan osallistuneiden istuntojen lukumääränä niiden keskeyttämisen tai poistamisen perusteella. Osallistujat poistetaan tutkimuksesta, jos he käyttäytyvät vaarallisella tai seksuaalisesti sopimattomalla tavalla henkilökunnan kanssa tai jos heillä on positiivinen raskaustesti. Tutkijat tekevät analyysin sekä keskeyttämisestä, joka sisältää kaikki osallistujat, jotka eivät suorita koko koetta, että erityisanalyysin vapaaehtoisesta keskeyttämisasteesta, joka sisältää osallistujia, jotka poistuvat tutkimuksesta, ovat kadonneet seurantaan tai saavat lääkitystä. hoitoon tai muihin somaattisiin menetelmiin, mutta sulkeisi pois lailliset väistämättömät syyt keskeyttämiseen, kuten raskaus, ehdonalaisen vapauden rikkominen tai todennettavissa oleva sairaus tai vamma, joka ei liity nykyiseen opioidien käyttöhäiriöön, joka estäisi osallistumisen.

Tutkijat mittaavat luontaista epigeneettistä iän kiihtyvyyttä käyttämällä koko metylomisirua. Näihin analyyseihin tutkijat käyttävät EWAS-menetelmää, joka tarjoaa epigeneettisen mittauksen matala-asteisesta kroonisesta tulehduksesta 58 toistetun CpG-kohdan additiivisesta painotetusta pistemäärästä eurooppalaisissa ja afrikkalais-esivanhemmissa näytteissä. Sisäinen epigeneettinen iän kiihtyvyys arvioidaan Epic Methylome -taulukosta. Tämä parametri korreloi tyypillisesti voimakkaasti kronologisen iän kanssa, mutta laboratoriosta ja muista saatujen todisteiden mukaan epigeneettinen ikääntyminen kiihtyy vastauksena kumulatiiviseen elinikäiseen stressiin, lapsuuden pahoinpitelyyn ja posttraumaattiseen stressihäiriöön. Kaikki sylkinäytteet säilytetään ja käsitellään McLean Hospitalissa, jossa näyte- ja tietoturva on käytössä.