Un progetto per testare l'efficacia e la sicurezza di un trattamento innovativo per i disturbi da uso di oppiacei.

Approccio. Gli investigatori hanno avuto un incontro produttivo di pre-presentazione con la FDA il 21 aprile 2022 e stanno seguendo la loro guida nel nostro approccio. L'obiettivo di questo studio di fase II è testare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza di una nuova e innovativa applicazione brevettata della fotobiomodulazione transcranica per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi (definito dai criteri del DSM-5) con la possibilità di ottenere l'approvazione della FDA. Il sistema di terapia per la dipendenza da oppioidi è una piattaforma di dispositivi di fotobiomodulazione destinata ad essere utilizzata da sola o come ausilio alla psicoterapia e ai trattamenti medico-assistiti per il trattamento del disturbo da uso di oppioidi. È destinato all'uso da parte di psicoterapeuti qualificati in ambienti clinici su pazienti con disturbo da uso di oppioidi.

Obiettivo specifico1:

1. Seguendo la guida preliminare della FDA, gli investigatori mirano innanzitutto a valutare se la Rx attiva con UtPBM somministrata all'emisfero più positivo aiuti i partecipanti a ridursi e ad astenersi dall'uso di oppioidi, come indicato da un aumento della percentuale di visite settimanali in cui non vi è stato alcun uso dichiarato. degli oppioidi su TimeLine Follow Back e gli screening delle urine per gli oppioidi erano negativi. Questo sarà valutato dalle settimane 10 alla 26, per dare ai partecipanti tempo sufficiente per ridurre gradualmente gli oppioidi. Un ulteriore risultato primario sarà la riduzione della frequenza d'uso (giorni alla settimana) valutata utilizzando il feedback della sequenza temporale dal basale alla settimana 26. Le misure degli esiti secondari includeranno quanto segue: ritenzione nel trattamento, desiderio di oppioidi, sintomi di astinenza, valutazioni dell'impressione clinica globale di gravità e miglioramento, metriche sulla qualità della vita e successo del trattamento, come almeno l'80% di astinenza da oppioidi durante le settimane 10-26. Verrà inoltre effettuata una valutazione degli eventi avversi durante il periodo di trattamento.

   Pietre miliari: a. Gli investigatori prevedono sulla base dei nostri risultati di Fase I che il trattamento attivo aumenterà i tassi di astinenza settimanale del 20% o più rispetto al trattamento fittizio (ad esempio, 30% vs 10% di visite settimanali negative agli oppioidi). I ricercatori si aspettano che ciascuno degli esiti secondari sia significativamente migliore nel gruppo attivo con un valore p inferiore a 0,05.

2. Gli investigatori desiderano vedere se i partecipanti trattati attivamente invecchiano più lentamente nel corso di 26 settimane dello studio rispetto a quelli che ricevono i trattamenti fittizi. Gli investigatori lo misureranno utilizzando tecniche epigenetiche. I ricercatori utilizzeranno misure epigenetiche all'avanguardia dell'accelerazione epigenetica intrinseca dell'età per valutare le differenze di sottotipo nel DNAm. Gli investigatori ritengono che sia meglio concentrarsi sui geni candidati. I linfociti periferici sono il tipo cellulare più appropriato per valutare l'accelerazione epigenetica intrinseca dell'età.

Sequenza delle visite. Gli interessati chiameranno per ricevere informazioni e compileranno una breve schermata per età e principali criteri di esclusione. Coloro che risulteranno idonei saranno invitati al colloquio. La visita 1 consisterà nel consenso informato completo dello studio, interviste strutturate per valutare i criteri di inclusione ed esclusione, TimeLine FollowBack per valutare l'attuale grado di consumo di sostanze, screening dei farmaci nelle urine e valutazione computerizzata della valenza emotiva emisferica. Coloro che soddisfano i criteri di ammissione e accettano di partecipare verranno randomizzati in gruppi attivi o fittizi. Le sessioni di trattamento inizieranno con la visita 1 e si svolgeranno due volte alla settimana per 6 settimane, quindi settimanalmente fino alla settimana 25 con una sessione di follow-up non trattata alla settimana 26.

All'interno del protocollo di sessione. I partecipanti daranno il loro consenso verbale per essere nello studio in ogni sessione di studio. Immediatamente prima di ogni trattamento UtPBM attivo e fittizio, verranno registrate le misure di esito primarie e secondarie.

Il trattamento attivo consisterà nell'applicare PBM sotto forma di un LED super luminoso con una potenza di 250 mW/cm2 a una frequenza di 810 nM con una larghezza di 40 nM quando applicato sulla pelle per una fluenza di 60J/cm2. Il trattamento consisterà nell'esposizione alla luce per 4 minuti in uno dei 2 siti sulla fronte che corrispondono ai 10-20 siti dell'elettroencefalogramma, F3 e F4. Se gli investigatori tratteranno a F3 o F4 sarà determinato dai test di HEV. Gli investigatori tratteranno il lato che è determinato ad avere un HEV più positivo. Sulla base di una penetrazione del 3,7% della luce nella dura madre, gli investigatori applicheranno 2,1 Joule/cm2 all'area trattata del cervello. Il nostro livello di esposizione alla luce è ben al di sotto dello standard ANSI di 0,32 W/cm2. La fluenza del nostro dispositivo è 40 volte inferiore rispetto al dispositivo utilizzato nello studio di 1410 pazienti colpiti da ictus senza alcun effetto collaterale osservato ed è stato riscontrato in uno studio del cervello di ratto esposto alla luce per non causare alterazioni comportamentali o cellulari osservabili. Il dispositivo è stato determinato dalla FDA come privo di rischi significativi, come descritto nella lettera allegata della FDA dell'8 settembre 2022.

Il trattamento fittizio sarà identico al trattamento attivo, tranne per il fatto che il LED sarà coperto con un foglio di alluminio per impedire alla luce del vicino infrarosso di raggiungere il cervello. Il medico curante, che non sarà accecato, applicherà il trattamento attivo o fittizio al partecipante in un modo che non consenta né al medico di registrazione né al paziente di avere alcun modo per rilevare se un determinato trattamento è attivo o finto. Quando è stato chiesto in studi precedenti, né i pazienti né i registratori sono stati in grado di rilevare se l'applicazione fosse attiva o fittizia al momento del trattamento.

Sebbene gli investigatori ritengano che le procedure in questo studio non dovrebbero causare effetti avversi, durante tutte le procedure il ricercatore presente osserverà attentamente il soggetto per eventuali effetti avversi. Saranno seguite tutte le procedure di sicurezza e monitoraggio del paziente NIH e WCG IRB. Per qualsiasi evento avverso, gli investigatori utilizzeranno il modulo per gli eventi avversi NIH. Tutti gli eventi avversi gravi saranno segnalati all'IRB, NIH e FDA e pubblicati su clinicaltrials.gov.

I soggetti non indosseranno occhiali protettivi. Il ricercatore che amministra il tPBM starà attento a non far brillare il LED negli occhi dei soggetti. I LED non rappresentano il livello di pericolo per gli occhi che presentano i laser perché la luce del LED non è coerente; ancora una persona che fissa un LED super luminoso per 4 minuti potrebbe potenzialmente causare danni agli occhi, ma un secondo o due di guardare il LED non causerà danni. La fotobiomodulazione è attualmente utilizzata per trattare alcune malattie della retina.

Qualsiasi soggetto che per qualsiasi motivo desideri abbandonare lo studio in qualsiasi momento prima della sua conclusione, ovviamente, sarà libero di farlo. Se si osservano eventi avversi imprevisti e inaccettabili, gli investigatori interromperanno l'intero studio fino a quando gli investigatori non si saranno consultati completamente con l'IRB.

Ogni sessione includerà la valutazione dell'uso della frequenza e dell'entità di oppioidi e altre sostanze, analisi delle urine con controllo della temperatura per l'uso di droghe, test di gravidanza delle partecipanti di sesso femminile, valutazione della valenza emotiva emisferica, valutazioni dei sintomi e UtPBM attivo o fittizio. Dopo il trattamento, ai partecipanti che hanno rivelato l'uso di droghe o che hanno avuto un test delle urine positivo, verranno fornite istruzioni su come ridurre in modo sicuro l'uso di oppioidi (ad esempio, riduzione del 10-20% a settimana se si utilizza quotidianamente, interruzione se si utilizza meno frequentemente). I partecipanti che hanno ridotto l'assunzione rispetto al basale verranno inoltre avvertiti ad ogni visita che vi è un aumento del rischio di sovradosaggio se ritornano bruscamente a una dose più alta utilizzata in precedenza, poiché può essere necessaria solo una settimana per perdere la tolleranza.

Gli investigatori hanno una vasta esperienza con il nostro dispositivo e metodo e nella pratica clinica e in uno studio Gli investigatori hanno attivato intenzionalmente l'emisfero negativo, e questo può far sentire al paziente la sua solita ansia e sintomi ma non ha mai creato un pericolo. Tutto il personale addetto al trattamento è ben addestrato nelle nostre tecniche. Gli investigatori non incolperanno il mancato raggiungimento dei nostri traguardi sul trattamento della parte sbagliata; Gli investigatori stanno testando il nostro metodo per determinare il lato dell'HEV maggiore e trattarlo.

Misure di esito: La misura primaria dell'efficacia sarà la percentuale di astinenza dall'uso di oppioidi, definita come la percentuale di visite settimanali di ciascun partecipante che sono negative per l'uso di oppioidi sia nel rapporto sull'uso che dall'analisi delle urine dalle settimane 10-26. Se un partecipante perde una visita, gli investigatori cercheranno di contattarlo telefonicamente per una valutazione dell'uso e per chiedere loro di fornire un campione di urina presso un centro di test. In caso contrario, tutti i campioni o le valutazioni mancanti verranno definiti come non negativi. Inoltre, gli investigatori valuteranno anche se c'era una differenza significativa tra il trattamento attivo e il trattamento fittizio nella frequenza (giorni alla settimana) di utilizzo sulla base del rapporto sull'uso, che gli investigatori hanno riscontrato nei nostri studi per rivelare un grado di utilizzo maggiore rispetto a una volta o test delle urine bisettimanali e che fornisce una maggiore granularità rispetto alla designazione di ogni settimana (o test) come positivo o negativo. Questo è l'approccio utilizzato dagli investigatori per analizzare l'uso di oppioidi dalla fase I dello studio e ha senso in quanto il protocollo proposto non include una fase di disintossicazione.

Le misure secondarie includono le seguenti misure di esito standard: ritenzione nel trattamento, desiderio di oppioidi, sintomi di astinenza, valutazioni dell'impressione clinica globale di gravità e miglioramento e successo del trattamento, come almeno l'80% di astinenza da oppioidi durante le settimane 10-26. Gli esiti secondari sono stati utilizzati in uno o più degli RCT progettati per testare l'efficacia della buprenorfina per il disturbo da uso di oppioidi. Gli investigatori includeranno anche valutazioni della scala analogica visiva della qualità della vita e della qualità delle relazioni e la scala di valutazione della depressione di Hamilton e la scala di valutazione dell'ansia di Hamilton.

Il desiderio di oppioidi sarà valutato utilizzando la scala analogica visiva del desiderio di oppioidi (0-100 mm). I sintomi di astinenza saranno valutati utilizzando la scala clinica di astinenza da oppioidi. Gli investigatori utilizzeranno anche la scala soggettiva di astinenza da oppiacei e la scala di gravità del suicidio della Columbia. La conservazione sarà valutata come il numero di sessioni frequentate come determinato dalla loro interruzione o rimozione. I partecipanti verranno rimossi dallo studio se si impegnano in modo pericoloso o sessualmente inappropriato con il personale o hanno un test di gravidanza positivo. Gli investigatori condurranno analisi sia dell'interruzione, che includerà tutti i partecipanti che non riescono a completare l'intero studio, sia un'analisi specifica del tasso di abbandono volontario che includerebbe i partecipanti che escono dallo studio, sono persi al follow-up, ricevono farmaci assistiti trattamento o altre modalità somatiche, ma escluderebbero motivi legittimi inevitabili per l'interruzione come gravidanza, violazione della libertà condizionale o malattia verificabile o infortunio non correlato all'attuale disturbo da uso di oppioidi che precluderebbe la partecipazione.

Gli investigatori misureranno l'accelerazione dell'età epigenetica intrinseca utilizzando l'intero chip del metiloma. Per queste analisi, gli investigatori utilizzeranno l'EWAS che fornisce una misura epigenetica dell'infiammazione cronica di basso grado da un punteggio ponderato additivo di 58 siti CpG replicati in campioni di origine europea e africana. L'accelerazione dell'età epigenetica intrinseca sarà valutata dall'array Epic Methylome. Questo parametro in genere è fortemente correlato all'età cronologica, tuttavia, prove emergenti dal nostro laboratorio e da altri indicano un'accelerazione dell'invecchiamento epigenetico in risposta allo stress cumulativo della vita, maltrattamenti infantili e disturbo da stress post-traumatico. Tutti i campioni di saliva saranno conservati ed elaborati presso il McLean Hospital che dispone di sicurezza per campioni e dati.