Ein Projekt zum Testen der Wirksamkeit und Sicherheit einer innovativen Behandlung von Opiatkonsumstörungen.

Ansatz. Die Ermittler hatten am 21. April 2022 ein produktives Pre-Submission-Meeting mit der FDA und folgen deren Anleitung in unserem Ansatz. Ziel dieser Phase-II-Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen und innovativen, patentierten Anwendung der transkraniellen Photobiomodulation zur Behandlung von Opioidkonsumstörungen (definiert durch DSM-5-Kriterien) weiter zu testen, mit der Möglichkeit einer FDA-Zulassung. Das Opioid Addiction Therapy System ist eine Photobiomodulationsgeräteplattform, die allein oder als Hilfsmittel für Psychotherapie und medizinisch unterstützte Behandlungen zur Behandlung von Opioidkonsumstörungen eingesetzt werden soll. Es soll von ausgebildeten Psychotherapeuten im klinischen Umfeld bei Patienten mit Opioidkonsumstörung angewendet werden.

Spezifisches Ziel1:

1. Gemäß den vorläufigen Leitlinien der FDA wollen die Forscher zunächst beurteilen, ob aktives Rx mit UtPBM, das in die positivere Hemisphäre verabreicht wird, den Teilnehmern dabei hilft, den Konsum von Opioiden langsamer zu reduzieren und darauf zu verzichten der Opioide auf TimeLine Follow Back und Urinuntersuchungen auf Opioide waren negativ. Dies wird von der 10. bis zur 26. Woche beurteilt, um den Teilnehmern ausreichend Zeit zum Ausschleichen der Opioide zu geben. Ein zusätzlicher primärer Endpunkt wird die Verringerung der Nutzungshäufigkeit (Tage pro Woche) sein, die anhand des Zeitlinien-Feedbacks vom Ausgangswert bis zur 26. Woche beurteilt wird. Zu den sekundären Ergebnismaßen gehören Folgendes: Beibehaltung der Behandlung, Verlangen nach Opioiden, Entzugssymptome, klinische globale Eindrucksbewertungen des Schweregrads und der Verbesserung, Kennzahlen zur Lebensqualität und Behandlungserfolg, wie mindestens 80 % Opioidabstinenz in den Wochen 10–26. Es werden auch unerwünschte Ereignisse während des Behandlungszeitraums beurteilt.

   Meilensteine: a. Basierend auf unseren Phase-I-Ergebnissen prognostizieren die Forscher, dass eine aktive Behandlung die wöchentlichen Abstinenzraten im Vergleich zu einer Scheinbehandlung um 20 % oder mehr erhöhen wird (z. B. 30 % vs. 10 % wöchentliche Opioid-negative Besuche). Die Forscher erwarten, dass jedes der sekundären Ergebnisse in der aktiven Gruppe mit einem p-Wert von weniger als 0,05 deutlich besser ausfällt.

2. Die Forscher möchten herausfinden, ob aktiv behandelte Teilnehmer im Verlauf der 26-wöchigen Studie langsamer altern als diejenigen, die Scheinbehandlungen erhalten. Forscher werden dies mithilfe epigenetischer Techniken messen. Die Forscher werden modernste epigenetische Messungen der intrinsischen epigenetischen Altersbeschleunigung verwenden, um Subtypunterschiede in DNAm zu bewerten. Forscher halten es für besser, sich auf Kandidatengene zu konzentrieren. Periphere Lymphozyten sind der am besten geeignete Zelltyp zur Beurteilung der intrinsischen epigenetischen Altersbeschleunigung.

Reihenfolge der Besuche. Interessierte Personen rufen an, um Informationen zu erhalten, und füllen einen kurzen Bildschirm mit Angaben zum Alter und den wichtigsten Ausschlusskriterien aus. Diejenigen, die geeignet erscheinen, werden zu einem Vorstellungsgespräch eingeladen. Besuch 1 besteht aus einer vollständigen Einverständniserklärung zur Studie, strukturierten Interviews zur Beurteilung der Einschluss- und Ausschlusskriterien, TimeLine FollowBack zur Beurteilung des aktuellen Ausmaßes des Substanzkonsums, einem Urin-Drogenscreening und einer computergestützten Beurteilung der hemisphärischen emotionalen Valenz. Diejenigen, die die Aufnahmekriterien erfüllen und der Teilnahme zustimmen, werden nach dem Zufallsprinzip in aktive Gruppen oder Scheingruppen eingeteilt. Die Behandlungssitzungen beginnen mit Besuch 1 und finden 6 Wochen lang zweimal wöchentlich statt, dann wöchentlich bis Woche 25 mit einer unbehandelten Nachuntersuchung in Woche 26.

Innerhalb des Sitzungsprotokolls. Die Teilnehmer geben bei jeder Studiensitzung ihre mündliche Zustimmung zur Teilnahme an der Studie. Unmittelbar vor jeder UtPBM-Aktiv- und Scheinbehandlung werden die primären und sekundären Ergebnismaße aufgezeichnet.

Die aktive Behandlung besteht aus der Anwendung von PBM in Form einer superleuchtenden LED mit einer Leistung von 250 mW/cm2 bei einer Frequenz von 810 nM und einer Breite von 40 nM bei Anwendung auf der Haut mit einer Fluenz von 60 J/cm2. Die Behandlung besteht aus der 4-minütigen Lichtexposition an einer von zwei Stellen auf der Stirn, die den 10–20 Elektroenzephalogrammstellen F3 und F4 entsprechen. Ob die Prüfer bei F3 oder F4 behandeln, wird durch die HEV-Tests bestimmt. Die Ermittler werden die Seite behandeln, bei der festgestellt wird, dass sie einen positiveren HEV aufweist. Basierend auf einer Durchdringung der Dura von 3,7 % des Lichts werden die Forscher 2,1 Joule/cm2 auf den behandelten Bereich des Gehirns anwenden. Unsere Lichtbelastung liegt deutlich unter dem ANSI-Standard von 0,32 W/cm2. Die Fluenz unseres Geräts ist 40-mal geringer als die des Geräts, das in der Studie an 1410 Schlaganfallpatienten ohne beobachtete Nebenwirkungen verwendet wurde, und in einer Studie an Rattengehirnen, die Licht ausgesetzt waren, wurde festgestellt, dass sie keine beobachtbaren Verhaltens- oder Zellveränderungen verursachten. Die FDA hat festgestellt, dass das Gerät kein erhebliches Risiko darstellt, wie im beigefügten FDA-Schreiben vom 8. September 2022 beschrieben.

Die Scheinbehandlung ist mit der aktiven Behandlung identisch, mit der Ausnahme, dass die LED mit Aluminiumfolie abgedeckt wird, um zu verhindern, dass Nahinfrarotlicht das Gehirn erreicht. Der behandelnde Arzt, der nicht geblendet wird, wendet entweder die aktive oder die Scheinbehandlung auf den Teilnehmer an und zwar auf eine Weise, die es weder dem aufzeichnenden Arzt noch dem Patienten ermöglicht, festzustellen, ob eine bestimmte Behandlung aktiv ist oder nicht Schein. Bei der Befragung in früheren Studien konnten weder die Patienten noch die Protokollanten erkennen, ob es sich zum Zeitpunkt der Behandlung um eine aktive oder eine Scheinanwendung handelte.

Obwohl die Ermittler der Ansicht sind, dass die Verfahren in dieser Studie voraussichtlich keine nachteiligen Auswirkungen haben werden, wird der anwesende Forscher bei allen Verfahren das Subjekt genau auf etwaige nachteilige Auswirkungen beobachten. Alle Patientensicherheits- und Überwachungsverfahren des NIH und WCG IRB werden befolgt. Für alle unerwünschten Ereignisse verwenden die Ermittler das NIH-Formular für unerwünschte Ereignisse. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse werden dem IRB, dem NIH und der FDA gemeldet und auf Clinicaltrials.gov veröffentlicht.

Die Probanden tragen keine Schutzbrille. Der Forscher, der das tPBM durchführt, achtet darauf, die LED nicht in die Augen der Probanden zu richten. LEDs stellen für die Augen nicht die gleiche Gefahr dar wie Laser, da das LED-Licht nicht kohärent ist. Wenn eine Person vier Minuten lang in eine superleuchtende LED starrt, kann dies möglicherweise zu Augenschäden führen. Ein oder zwei Sekunden Blick auf die LED verursachen jedoch keinen Schaden. Photobiomodulation wird derzeit zur Behandlung einiger Netzhauterkrankungen eingesetzt.

Selbstverständlich steht es jedem Probanden, der die Studie aus irgendeinem Grund jederzeit vor Abschluss verlassen möchte, frei, dies zu tun. Wenn unerwartete, inakzeptable unerwünschte Ereignisse beobachtet werden, werden die Prüfärzte die gesamte Studie abbrechen, bis die Prüfärzte den IRB vollständig konsultiert haben.

Zu jeder Sitzung gehören eine Beurteilung der Häufigkeit und des Ausmaßes von Opioiden und anderen Substanzen, eine Urinanalyse mit Temperaturkontrolle auf Drogenkonsum, Schwangerschaftstests bei weiblichen Teilnehmern, eine Beurteilung der hemisphärischen emotionalen Valenz, Symptombewertungen und aktive oder Schein-UtPBM. Nach der Behandlung erhalten Teilnehmer, bei denen ein Drogenkonsum festgestellt wurde oder bei denen ein positiver Urintest festgestellt wurde, Anweisungen, wie sie den Opioidkonsum sicher reduzieren können (z. B. Reduzierung um 10–20 % pro Woche bei täglichem Konsum, Absetzen bei seltenerem Konsum). Teilnehmer, deren Aufnahme gegenüber dem Ausgangswert reduziert wurde, werden außerdem bei jedem Besuch darauf hingewiesen, dass ein erhöhtes Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie abrupt zu einer zuvor verwendeten höheren Dosis zurückkehren, da es bereits nach einer Woche dauern kann, bis die Toleranz verloren geht.

Die Forscher verfügen über umfassende Erfahrung mit unserem Gerät und unserer Methode sowie in der klinischen Praxis und in einer Studie. Die Forscher haben absichtlich die negative Hemisphäre aktiviert, was dazu führen kann, dass der Patient seine üblichen Ängste und Symptome verspürt, aber nie eine Gefahr darstellt. Das gesamte Behandlungspersonal ist in unseren Techniken bestens geschult. Die Ermittler werden das Versäumnis, unsere Meilensteine ​​zu erreichen, nicht auf die Behandlung der falschen Seite zurückführen; Forscher testen unsere Methode zur Bestimmung der Seite des größeren HEV und zur Behandlung.

Ergebnismaße: Das primäre Maß für die Wirksamkeit ist die prozentuale Abstinenz vom Opioidkonsum, definiert als der Prozentsatz der wöchentlichen Besuche jedes Teilnehmers, die sowohl im Konsumbericht als auch in der Urinanalyse in den Wochen 10 bis 26 einen negativen Opioidkonsum aufweisen. Wenn ein Teilnehmer einen Besuch verpasst, werden die Ermittler versuchen, ihn telefonisch zu kontaktieren, um eine Nutzungsbewertung zu erhalten und ihn in einem Testzentrum eine Urinprobe abgeben zu lassen. Andernfalls werden alle verpassten Proben oder Bewertungen als nicht negativ definiert. Darüber hinaus werden die Forscher anhand des Anwendungsberichts auch beurteilen, ob es einen signifikanten Unterschied zwischen der aktiven Behandlung und der Scheinbehandlung in der Häufigkeit (Tage pro Woche) der Anwendung gab, wobei die Forscher in unseren Studien festgestellt haben, dass ein häufigeres Ausmaß der Anwendung als einmal festgestellt wurde oder zweimal wöchentliche Urintests, die eine detailliertere Darstellung bieten, als jede Woche (oder jeden Test) als positiv oder negativ zu kennzeichnen. Dies ist der Ansatz, den die Forscher zur Analyse des Opioidkonsums aus der Phase-I-Studie verwendet haben, und er ist sinnvoll, da das vorgeschlagene Protokoll keine Entgiftungsphase beinhaltet.

Zu den sekundären Messgrößen gehören die folgenden Standardergebnismessgrößen: Beibehaltung der Behandlung, Verlangen nach Opioiden, Entzugserscheinungen, klinische globale Eindrucksbewertungen von Schweregrad und Verbesserung sowie Behandlungserfolg, wie mindestens 80 % Opioidabstinenz in den Wochen 10–26. Sekundäre Ergebnisse wurden in einem oder mehreren der RCTs verwendet, um die Wirksamkeit von Buprenorphin bei Opioidkonsumstörungen zu testen. Die Ermittler werden auch visuelle Analogskalenbewertungen der Lebensqualität und der Beziehungsqualität sowie die Hamilton Depression Rating Scale und die Hamilton Anxiety Rating Scale einbeziehen.

Das Verlangen nach Opioid wird anhand der visuellen Analogskala für das Verlangen nach Opioid (0-100 mm) beurteilt. Entzugssymptome werden anhand der klinischen Opioid-Entzugsskala beurteilt. Die Ermittler werden auch die subjektive Opiate-Entzugsskala und die Columbia Suicide Severity Scale verwenden. Die Beibehaltung wird anhand der Anzahl der besuchten Sitzungen beurteilt, die sich aus deren Abbruch oder Entfernung ergibt. Teilnehmerinnen werden aus der Studie ausgeschlossen, wenn sie sich auf gefährliche oder sexuell unangemessene Weise mit dem Personal verhalten oder ein positiver Schwangerschaftstest vorliegt. Die Forscher werden Analysen sowohl des Abbruchs durchführen, der alle Teilnehmer umfasst, die die vollständige Studie nicht abschließen, als auch eine spezifische Analyse der freiwilligen Abbrecherquote, die Teilnehmer umfassen würde, die die Studie abbrechen, für die Nachverfolgung verloren gehen und medikamentös unterstützt werden Behandlung oder andere somatische Modalitäten, würden jedoch legitime, unvermeidbare Gründe für einen Abbruch ausschließen, wie etwa Schwangerschaft, Verstoß gegen die Bewährungsauflagen oder nachweisbare Krankheit oder Verletzung, die nicht mit der aktuellen Opioidkonsumstörung in Zusammenhang stehen und die Teilnahme ausschließen würden.

Die Forscher werden die intrinsische epigenetische Altersbeschleunigung mithilfe des gesamten Methylom-Chips messen. Für diese Analysen werden die Forscher das EWAS verwenden, das aus einem additiv gewichteten Score von 58 replizierten CpG-Standorten in Proben europäischer und afrikanischer Abstammung ein epigenetisches Maß für geringgradige chronische Entzündungen liefert. Die intrinsische epigenetische Altersbeschleunigung wird anhand des Epic Methylome-Arrays bewertet. Dieser Parameter korreliert typischerweise stark mit dem chronologischen Alter. Neue Erkenntnisse aus unserem Labor und anderen deuten jedoch auf eine Beschleunigung des epigenetischen Alterns als Reaktion auf kumulativen lebenslangen Stress, Misshandlungen in der Kindheit und posttraumatische Belastungsstörungen hin. Alle Speichelproben werden im McLean Hospital gelagert und verarbeitet, wo Proben- und Datensicherheit gewährleistet ist.