流感疫苗的成本效益

背景：在全球范围内，季节性流感是发病和死亡的主要原因，具有严重的健康和经济后果。 据世界卫生组织(WHO)称，流感每年影响约10亿人，其中3至500万人患有严重疾病，每年导致29万至65万人死亡。 低收入和中等收入国家（LMIC）的流感疾病负担明显高于高收入国家（HIC）。 中低收入国家的孕妇、五岁以下儿童和患有合并症的成年人更有可能患上严重流感疾病。 对 27 项研究的系统回顾和荟萃分析发现，老年人在流感季节面临更高的死亡和住院风险。 该研究还发现，孕妇和儿童患肺炎并需要住院治疗的风险较高。在流感季节，患有合并症的成年人面临住院和重症监护的风险。

为了预防流感感染并减轻病情的严重程度，世界卫生组织于2012年建议对患严重流感疾病的高风险人群每年接种流感疫苗的剂量。 尽管世界卫生组织建议优先接种高危人群的季节性流感疫苗，但包括孟加拉国在内的 76% 的低收入国家缺乏针对高危人群的季节性流感国家政策/规划。 此外，缺乏关于流感疫苗对高危人群的经济负担的具体情况的了解，缺乏医疗、社会行为模式以及流感的社会经济后果也被认为是在中低收入国家推广流感疫苗接种的挑战。

在孟加拉国，约 2500 万各个年龄段的人寻求流感门诊治疗，每年与流感相关的门诊费用为 1.08 亿美元。 此外，每年约有 30,592 名各年龄段的实验室确诊流感患者住院，每年与流感相关的住院费用估计为 140 万美元。 流感疫苗是预防流感感染最可靠的方法。 但不幸的是，孟加拉国没有针对世界卫生组织推荐的高危人群制定全国流感疫苗接种计划。 孟加拉国人民共和国政府卫生和家庭福利部 (MoH&FW) 仅向所有朝觐者免费提供流感疫苗接种，这是沙特政府对所有朝觐者强制要求的一部分。 然而，缺乏信息来推动卫生部和联邦妇女部关于高危人群流感疫苗接种的政策。

为了减轻流感疾病负担，特别是高危人群，流感疫苗接种已被证明是最有效和最具成本效益的方法。 流感疫苗引起的免疫反应通常具有毒株特异性。 针对一种流感病毒类型或亚型的抗体通常对另一种类型或亚型提供有限的保护或不提供针对另一种类型或亚型的保护，通常也不提供针对由抗原漂移产生的同一病毒的抗原变体的保护。 然而，在成年人中，疫苗接种可能会导致针对甲型流感病毒的抗体滴度“回升”，而以前通过疫苗接种或自然感染曾遇到过这种情况。 由于抗原漂移和转变，流感疫苗每年接种一次，功效在 40-60% 之间，因环境和流感季节的不同而有很大差异。 此外，对 118 项有关流感疫苗接种成本效益的研究进行系统回顾后发现，118 项研究中有 22 项显示流感疫苗接种可以节省成本。 该研究报告称，13 项研究的成本效益比为 10,000 美元/结果，13 项研究的成本效益比为 10,000 美元至 50,000 美元，3 项研究的成本效益比≥50,000 美元。 尽管流感疫苗接种具有成本效益，但由于流感疾病概况、流感疫苗接种单位成本和卫生系统提供机制的差异，成本效益参数可能并不适用于所有国家的情况。 因此，针对具体国家的估计对于稀缺资源的优化配置至关重要。

研究人员广泛检索了针对孟加拉国高危人群的流感疫苗接种成本效益研究。 但迄今为止，孟加拉国还没有足够的证据让政策制定者了解世卫组织定义的高危人群中流感疫苗接种的可接受性、成本效益和所需能力。 因此，研究人员建议生成有关高危人群的健康信念、障碍和接种流感疫苗意愿的初步数据。 研究人员还将生成有关基于设施的流感疫苗接种计划的可接受性、成本效益和所需能力的初步数据，以支持孟加拉国高风险人群中流感疫苗接种的政策决策。

研究设计和方法：

学习规划：

研究人员一直在利用孟加拉国九家三级医院正在进行的医院流感监测 (HBIS) 进行研究。 该研究设计是准实验性的。

学习地点：

研究人员选择研究医院时考虑了几个因素。 首先，研究人员将利用基于医院的流感监测来进行这项研究。 研究人员选择 Rajshahi 医学院医院和 Khulna 医学院医院开展与目标 1 和 2 相关的研究活动。为了实现目标 1 和 2，由于医院流感监测发现了 SARI、ILI 或流感阳性患者，因此将有助于招募 SARI 和 ILI 患者，包括实验室确诊的流感患者，以收集有关流感疾病费用的数据。 这种方法将节省当前研究预算中未分配的流感检测资金。 其次，为了评估流感疫苗接种的结果，研究人员计划招募来自公立三级医院的患者（一家治疗/疫苗接种医院和另一家对照医院），以尽量减少治疗/疫苗接种与对照组之间的基线差异。 第三，研究人员选择拉吉布-拉贝亚医学院和医院来跟踪公共和私人医疗机构的成本差异，同时估计流感疾病的成本。

目标 1 的研究地点：

研究人员在两家方便选择的医院进行了 HBM 调查：

1. 拉杰沙希医学院医院，拉杰沙希
2. 库尔纳医学院医院，库尔纳

目标 2 的研究地点：

对于目标二，研究人员正在收集有关疫苗接种的健康结果以及与流感疾病相关的费用的数据。 健康结果数据是从两家公立三级医院（目标 1 的同一地点）收集的。 与流感疾病相关的费用数据是从一家公立医院和一家私立医院收集的。

疫苗接种的健康结果：

1. 拉杰沙希医学院医院，拉杰沙希
2. 库尔纳医学院医院，库尔纳

与流感疾病相关的费用：

1. 拉杰沙希医学院医院，拉杰沙希
2. 贾拉拉巴德拉吉布-拉贝亚医学院及医院，锡尔赫特

目标 3 的研究地点：

研究人员将利用二手数据来估计三个医院服务区季节性流感疫苗接种所需的能力。

研究人群：

研究参与者是世界卫生组织定义的四个不同的高危人群：6个月至8岁的儿童、孕妇、≥60岁的老年人和患有慢性病的成年人。

收集数据以评估健康信念、障碍和接受流感疫苗的意愿（目标 1）：

研究人员收集了登记参与者接受疫苗的可接受性、健康信念、障碍和当前接种意愿的数据。 研究人员使用健康信念模型（HBM）捕获了这些数据。 该调查问卷是根据现有文献综述制定的。 研究人员在回顾相关文献的基础上纳入了评估 HBM 五个理论构建的项目，包括高风险个体对疾病的感知易感性、对流感的严重程度的感知、对疫苗的感知益处、对疫苗的感知障碍、行动线索以及自我效能感。 调查人员进行了面对面访谈以收集数据。

收集数据以确定季节性流感疫苗接种的成本效益（目标 2）：

疫苗接种的健康结果：

疫苗接种活动：

为了记录流感疫苗接种后的健康结果（目标 2），在两家研究医院之一，研究人员一直在流感季节之前开展流感疫苗接种活动，并向高危患者免费提供疫苗。 向各科室的住院患者和门诊患者通报正在进行的免疫接种活动。 在疫苗接种活动期间，已向符合条件的患者提供了接​​种疫苗的机会。 已经向患者解释了益处、意义、副作用以及如何处理它们。

在第二家医院，研究人员正在招募符合高危人群个人标准的参与者。 不过，不会开展疫苗接种活动。 研究人员将这一群体命名为未接种疫苗的群体（对照组）。

已接种疫苗和未接种疫苗的参与者的随访：

在整个流感季节，研究人员将每两周通过手机对已接种疫苗和未接种疫苗的研究参与者进行跟踪。 在随访期间，将记录有关健康结果的数据，包括呼吸道症状、流感样疾病、住院和死亡。

与流感疾病相关的费用：

为了收集与流感疾病相关的费用数据，研究人员将招募符合 SARI 和 ILI 病例定义的前往研究医院的高危人群：

严重急性呼吸道疾病 (SARI)：对于所有年龄段的患者，在过去 10 天内有病史或测量体温 ≥ 38.0°C 且出现咳嗽，需要住院治疗。

流感样疾病 (ILI)：在过去 10 天内测得发烧高于 ≥ 38.0°C，并伴有咳嗽。 研究人员将收集登记参与者与流感疾病发作相关的直接和间接医疗费用的数据。 下面提供了流感疾病发作的费用明细。

流感疾病发作的直接医疗和非医疗费用：

直接成本包括医疗保健提供者费用、医院挂号费、床位租赁费、处方费、实验室检测费、交通费和手机费。 调查人员还将记录医院就诊期间的非正式付款。 所有药物、实验室测试、登记和房间租金的费用也将包括在内。 如果患者在住院前前往药房或其他诊所，研究人员还将收取费用。 患者或护理人员的非医疗费用包括食物、住宿和交通。 研究人员将直接从患者及其家人那里收集数据。 参与者的家庭成员或参与者本人将能够确定他们免费获得的药物和测试（医院补贴费用）以及自付费用（自付费用）。

生产力损失或间接成本：

研究人员还将收集有关参与者或护理人员或家庭成员的生产力损失以及患病期间产生的间接成本的数据。 调查人员将记录参与者的家庭成员、参与者本人以及护理人员因生病或家庭护理而缺勤的工作日数。 调查人员将把周末和国定假日排除在我们的计算之外。 对于小时工和家庭主妇来说，因病或照顾生病的家人而错过的每一天都将被视为损失工作日。 调查人员不会考虑由于活动减少（例如工作半天）、缺课或流感相关死亡而错过的天数。

耐用设备成本和其他固定成本：

调查人员正在按科室、病房和服务收集有关医院诊断和治疗流感疾病所消耗（而非购买和储存）的用品和材料成本的主要数据，例如，每单位成本和所需单位数。抽血、X光检查、C反应蛋白、全血细胞计数、血培养试验、Widal试验等。 调查人员还收集了医疗机构的营业时间（按病区和科室划分的工作时间）、不同科室住院或门诊病房的票价以及床位租金等相关数据。

整理目标 2 的二手数据：

伤残调整生命年（DALY）：

研究人员将从世界卫生组织全球健康估计中收集有关伤残调整生命年（DALY）的二手数据。 研究人员将利用年龄和症状特定的 DALY 估计来确定与流感相关健康结果相关的 DALY。 尽管 QALY 广泛用于医院患者，但由于无法获得与中低收入国家流感或流感样疾病相关的公开 QALY 数据，研究人员决定使用 WHO 估计的公开 DALY 估计值进行研究。

估计流感相关疾病负担的数据来源：

为了估计流感相关疾病负担的关键参数，例如门诊患者人数、住院人数和死亡人数，研究人员将从以下二手来源收集数据。 每个目标群体的假设和数据来源如下所示。

目标研究组 1（6 个月至 8 岁儿童）：

假设和数据来源：将注射两剂，每剂间隔四个星期。 5岁以下儿童总数的数据将采用《2020年孟加拉国统计年鉴》。 每月将从知名医院或相应地区民事外科医生办公室收集到医院就诊的 8 岁以下儿童的人数。

目标研究组 2（孕妇）：

假设和数据来源：所有孕妇（任何妊娠期）接种一剂。 粗出生率假设为 21.9% (BDHS 2017-18)。 流感疫苗均匀分布在 15 岁至 49 岁的育龄期。 育龄妇女（15-49 岁）总数的数据将从《2020 年孟加拉国统计年鉴》中收集。 每月到医院就诊的孕妇将从各医院或各地区民事外科办公室收集。

目标研究组 3（≥60 岁的老年人）：

假设和数据来源：所有 60 岁及以上的人一剂。 人口数据来自《2020 年孟加拉国统计年鉴》。 每月将从知名医院或相应地区民事外科医生办公室收集到医院就诊的 60 岁以上患者总数。

目标研究组 4（患有慢性病的成人）：

假设和数据来源：所有慢性病患者服用一剂。 调查人员将使用 2010 年孟加拉国家庭收入和支出调查 (HIES) 中的慢性病患病率。 然后，将使用 2020 年孟加拉国统计年鉴的数据估算患有任何慢性疾病的总人数。 每月到医院就诊的慢性病患者将从知名医院或各自的区民事外科办公室收集。

疫苗覆盖范围：

调查人员将使用二手数据作为与孟加拉国季节性流感疫苗接种覆盖率相关的输入参数。 调查人员将从《2020 年孟加拉国统计年鉴》中提取有关医院服务区域人口规模的信息。

疫苗不良事件成本：

将为每个目标风险组估计疫苗不良事件成本。 使用主要和次要数据，研究人员将估计流感疫苗接种不良事件的成本。 研究人员将使用二手数据来估计流感疫苗接种率和不良事件，而原始数据将用于确定成本。

收集数据以估计医院流感疫苗接种计划所需的能力（目标 3）：

研究人员将收集二手数据来计算每家医院的需求能力。 将收集有关医院辖区目标风险人群的人口规模、每个高风险个体接种疫苗所需的剂量数、每瓶的剂量数、包装体积、剂量注射器和安全箱的二次数据。

样本量计算：

疫苗可接受性的样本量：这项疫苗可接受性研究的主要结果是接受流感疫苗的意愿。 根据邻国针对高危人群的健康信念模型研究，91%的老年人、88%患有慢性病的成年人、76.3%的孕妇、62.4%的六个月至三个月大的父母几岁的孩子打算接种流感疫苗。 研究人员预计，我们的目标研究人群中，有 62% 至 91% 的人有接受流感疫苗的类似积极意愿。 研究人员利用 5% 显着性水平、80% 功效、1.2 的设计效果和 10% 无反应来估计样本量。 下面给出了针对疫苗可接受性（目标 1）的高风险群体的估计样本量。

6个月至8岁儿童样本量=659 孕妇样本量=495 ≥60岁老年人样本量=330 成人慢性病样本量=425

疫苗有效性的样本量：疫苗接种健康结果的下一个结果是疫苗对高危人群中流感样疾病的有效性。 来自邻国的研究发现，ILI症状在儿童中占15.30%，在慢性病成人中占31.23%，在孕妇中占10.97%，在老年人中占20%。 对季节性流感疫苗政策、使用和功效的系统审查还显示，热带和亚热带高危人群的混合疫苗功效在 48% 至 88% 之间。 研究人员预计，对于我们研究的目标高危人群，疫苗的功效在 50%-81% 之间。 研究人员还假设 5% 的显着性水平、80% 的功效、1.2 的设计效果和 10% 的无反应来估计样本量。 下面给出了高风险人群疫苗有效性的估计样本量。

6个月至8岁儿童样本量=465 孕妇样本量=756 ≥60岁老年人样本量=736 成人慢性病样本量=610

成本构成调查的样本量：成本构成的另一个结果是高危人群中流感相关疾病的总成本。 孟加拉国一项关于流感相关疾病经济评估的研究估计，流感相关疾病的总直接成本为五岁以下儿童 7,614 TK，其次是孕妇 20,808 Tk，老年人 13,761 TK，成人 8,222 TK患有慢性疾病。 研究人员预计，对于我们研究的目标高危人群，流感相关疾病的直接总成本约为 7,614Tk-20,808Tk。 除此之外，研究人员利用 5% 显着性水平、80% 功效、1.2 的设计效果和 10% 无反应来估计样本量。 下面给出了成本构成调查的高风险群体的估计样本量。

6个月至8岁儿童样本量 = 60 孕妇样本量 = 39 ≥60岁老年人样本量 = 56 成人慢性病样本量 = 31

数据分析：

研究人员将通过描述性统计工具总结所有数据，包括频率、百分比、平均值、中位数、标准差（SD）和四分位距（25% - 75%）。

客观具体数据分析方案如下：

使用 HBM 调查结果对疫苗倾向进行数据分析（目标 1）：

在五个 HBM 构造中，研究人员将使用主轴因子技术和最大方差旋转进行因子分析，以找到潜在变量并最大限度地减少自变量的数量。 Kaiser-Meyer-Olkin 检验将用于确定样本的充足性。 调查人员还将使用Cronbach's alpha 来检验调查项目的内部一致性。

成本效益分析的数据分析（目标2）：

疫苗功效评估：

研究人员将利用泊松回归来获得已接种疫苗和未接种疫苗的个体的流感率比 (RR)。 在最终模型中，研究人员将包括所有被发现具有混杂效应或被发现在 5% 显着性水平上具有显着性的变量。 研究人员将以 95% CI 计算每个风险组的疫苗有效性 ((1 - RR) * 100)）。

成本效益估算：

为了估计针对高危人群的试点流感疫苗接种成本效益，研究人员将使用 CETSIV 工具的内置公式。 此外，研究人员将通过开发确定性马尔可夫决策分析模型来重新检查输出，以模拟输入参数的替代假设下的结果。 研究人员将进行概率敏感性分析（PSA），以了解参数估计精度的不确定性如何影响模型的结果。 如果 ICER 低于人均国内生产总值 (GDP) 的三倍，研究人员将根据世界卫生组织的标准认为疫苗接种具有成本效益。

疫苗接种成本估算：疫苗接种计划的财务和经济成本将使用世卫组织季节性流感免疫成本计算工具（SIICT）进行收集。 世卫组织季节性流感免疫成本计算工具（SIICT）于 2020 年更新，并新命名为世卫组织 Flutool Plus。 研究人员将使用新开发的 WHO Flutool Plus 并定制用于设施疫苗接种的所有组件。 然而，研究人员假设折扣率为 5%。 105 至 110 TK 的孟加拉国银行汇率将用于代表所有估计的结果。 根据孟加拉国央行的说法，通胀率也将根据我们的所有预测进行调整。

数据分析以计算所需容量（目标 3）：

研究人员将估计目标医院每年流感疫苗的剂量和安全注射设备的需求，并采用世界卫生组织的指南来计算疫苗量和冷链能力。 研究人员还将估计疫苗所需的储存量、短缺量和安全注射量。