替雷利珠单抗联合 TACE 和仑伐替尼新辅助治疗可切除肝癌的临床研究

1. 背景

   原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率排名第六，癌症相关死亡率排名第三。 肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型，占原发性肝癌的85%-90%。 HCC 的治疗选择包括肝切除术、移植、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞 (TACE)、放射治疗和全身治疗。 肝切除术是目前HCC的首选治疗方法，但术后5年复发率较高，早期HCC的总生存率较低。 因此，改善HCC的预后至关重要。

   近年来，人们越来越多地探索HCC的手术治疗，包括新辅助治疗和辅助治疗，以提高R0切除率、减少远处转移、降低术后复发风险。 HCC新辅助治疗是指对复发风险较高的可切除HCC患者进行术前放疗、介入治疗、靶向治疗、免疫治疗、门静脉栓塞（PVE）等干预措施。 这些干预措施旨在减少肝脏炎症、缩小肿瘤并消除早期微病变，从而提高治愈性切除率和总生存率。

   然而，支持HCC新辅助治疗的研究有限，其在HCC治疗中的作用仍不清楚。 新辅助治疗在多种癌症中已显示出初步疗效，例如在结直肠癌中提高切除率和保留括约肌功能，在早期非小细胞肺癌和晚期恶性黑色素瘤中显示出显着效果，在可切除的胰腺癌中显示出良好的前景。 -风险因素。 此前对 HCC 新辅助治疗的探索包括肝动脉化疗、放射治疗和全身治疗。

   随着免疫疗法的出现及其在晚期肝癌中的良好疗效，免疫疗法作为新辅助治疗的研究已经开展。 研究表明，免疫疗法新辅助治疗可切除肝癌取得了显着的肿瘤坏死和完全的病理反应。 然而，目前的临床试验尚未得出明确的结论，新辅助治疗在可切除肝细胞癌患者中的作用仍存在争议。 因此，本研究旨在评价替雷利珠单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE）和仑伐替尼作为新辅助治疗对可切除CNLC IIa-IIb期肝细胞癌（HCC）患者的疗效和安全性，旨在提供更好的治疗策略以改善这些患者的生存结果。

2. 学习目标

   2.1 主要目标：

   - 评估接受替雷利珠单抗联合经动脉化疗栓塞术 (TACE) 和仑伐替尼作为新辅助治疗的可切除 CNLC IIa-IIb 期肝细胞癌 (HCC) 患者的无复发生存期 (RFS)。

   2.2 次要目标：

   • 评估替雷利珠单抗联合 TACE 和乐伐替尼作为新辅助治疗的可切除 CNLC IIa-IIb 期 HCC 患者的客观缓解率 (ORR)。
   • 评估替雷利珠单抗联合 TACE 和乐伐替尼作为新辅助治疗的可切除 CNLC IIa-IIb 期 HCC 患者的病理完全缓解 (pCR) 率。
   • 评估替雷利珠单抗联合 TACE 和乐伐替尼作为新辅助治疗的可切除 CNLC IIa-IIb 期 HCC 患者的主要病理缓解 (MPR) 率。
   • 评估替雷利珠单抗联合 TACE 和乐伐替尼作为新辅助治疗的可切除 CNLC IIa-IIb 期 HCC 患者的 R0 切除率。
   • 评估替雷利珠单抗联合 TACE 和乐伐替尼作为新辅助治疗的可切除 CNLC IIa-IIb 期 HCC 患者的总生存期 (OS)。
   • 评估替雷利珠单抗联合 TACE 和乐伐替尼作为新辅助治疗治疗的可切除 CNLC IIa-IIb 期 HCC 患者的安全性（根据 NCI-CTCAE v5.0）。

3. 学习规划

   这是一项单臂、前瞻性、探索性临床试验，旨在研究替雷利珠单抗联合经动脉化疗栓塞 (TACE) 和乐伐替尼作为新辅助治疗在约 20 名可切除 CNLC IIa-IIb 期肝细胞癌 (HCC) 患者中的有效性和安全性。之前没有接受过任何治疗。 CNLC IIa 期患者必须满足以下标准之一：肿瘤边缘不清晰、靠近血管或可疑残留边缘。 本研究的主要终点是无复发生存期（RFS），研究人员将根据意向治疗（ITT）人群评估对其进行评估。

   将尽一切努力确保方案中概述的所需测试和程序按计划进行。 然而，可能会出现调查人员无法控制的不可预见的情况，从而难以进行所需的评估。 在这种情况下，调查人员将采取一切必要措施确保参与者的安全和福祉。 如果无法按照方案中的规定进行所需的评估，研究人员将记录发生这种情况的原因。 此外，任何意外情况的发生都会及时报告给研究团队。

   3.1 筛选期

   研究者将按照以下步骤招募参与者：

   3.1.1 在进行任何与研究相关的程序之前，请获得参与者签名的知情同意书。

   3.1.2 经过适当培训的主要研究者或指定人员将审查纳入/排除标准，以正式确定参与者的资格。

   3.2 治疗周期

   治疗期间，将进行相关体检、实验室检查以及不良事件（AE）和伴随用药信息的收集。 药物的分配、检索和库存也将被记录。

   3.2.1 新辅助阶段

   • 替雷利珠单抗：200 mg，在每个治疗周期的第一天静脉注射。 每个周期持续3周，共2个治疗周期。 初次输注（第一个周期的第一天）应在 60 分钟内完成。 如果输注耐受性良好，后续输注可在 30 分钟内进行，然后再进行 2 小时的患者监测。
   • 乐伐替尼：每剂8毫克（体重<60公斤）或每剂12毫克（体重≥60公斤），每天口服一次，直至手术前一周。 药物应在每天同一固定时间服用，无论是否与食物同服。 药片应整片吞服。 或者，可以将片剂（无需打开或压碎）与一汤匙水或苹果汁在玻璃杯中混合以形成悬浮液。 如果漏服一剂且无法在 12 小时内服用，则应跳过该服药，并在正常预定时间服用下一剂。
   • TACE：在第一个周期内新辅助治疗的第一天将进行一次 TACE。 本研究将使用传统的 TACE (cTACE) 技术。

   3.2.2 手术阶段

   完成新辅助治疗后，研究者将评估手术的可行性。 新辅助治疗后2-4周内进行肿瘤切除手术。 研究者和病理科将对新辅助治疗反应（MPR 和 pCR）进行评估。

   3.2.3 术后阶段

   最终治疗结束后，患者将进入治疗随访和安全监测期。 由于疾病进展而停止治疗的患者应继续随访其生存情况。 由于疾病进展以外的原因停止治疗或退出研究的患者将每 12 周接受一次肿瘤评估，直到疾病进展、死亡、研究完成或出现无法耐受的毒性。 研究完成后，研究者可以通过电话采访患者、患者家属或当地医生来收集有关患者生存情况（死亡日期和死因）和其他抗肿瘤治疗的信息。 每次生存随访的详细信息应准确记录在原始病历中。 所有患者均需在最后一次治疗后 90 天内进行安全随访。

4. 功效和安全性评估

ITT 人群包括所有入组患者，并作为疗效的主要分析人群。 安全人群包括接受至少一剂研究药物的所有患者，并将用于安全性分析。

4.1 疗效评估

• 无复发生存期 (RFS)：从治愈性手术第一天到肿瘤复发或因任何原因死亡的时间。
• 客观缓解率（ORR）：新辅助阶段研究者根据RECIST v1.1评估的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）最佳总体缓解（BOR）的参与者比例。
• 病理完全缓解率（pCR）：研究者评估的在完成新辅助治疗后，切除的肿瘤中没有残留肿瘤细胞的患者比例。
• 主要病理缓解率（MPR）：完成新辅助治疗后，研究者评估的已切除肿瘤中残留存活肿瘤细胞≤10%的患者比例。
• R0切除率：所有手术患者中实现R0切除的患者比例。
• 总生存期 (OS)：从开始治疗到因任何原因死亡的时间。

4.2 安全评估

将通过监测和记录所有不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的发生率和严重程度来评估安全性，并根据 NCI-CTCAE v5.0 进行分级。 实验室测试结果（如血液学、临床化学、尿液分析）、生命体征、ECOG 表现状态和体检也将用于评估安全性。 描述性统计将用于分析安全人群中的所有安全数据。