切除可能な HCC の術前補助療法における TACE およびレンバチニブと併用したティスレリズマブの臨床研究

1. 背景

   原発性肝がんは世界中で最も一般的な悪性腫瘍の 1 つであり、発生率では 6 位、がん関連死亡率では 3 位にランクされています。 肝細胞癌 (HCC) は原発性肝臓癌の主なタイプであり、症例の 85% ～ 90% を占めます。 HCCの治療選択肢には、肝切除術、移植、局所アブレーション療法、経動脈化学塞栓術（TACE）、放射線療法、全身療法などがあります。 肝切除術は現在、肝細胞癌に対する好ましい治療法であるが、術後5年再発率が高く、初期段階の肝細胞癌の全生存率は比較的低い。 したがって、HCC の予後を改善することが最も重要です。

   近年、R0切除率を高め、遠隔転移を減らし、術後再発のリスクを下げるために、術前補助療法や補助療法を含むHCCの外科的治療の探究が増えています。 HCCの術前補助療法とは、再発リスクが高い切除可能なHCC患者に施される術前放射線療法、介入療法、標的療法、免疫療法、門脈塞栓術（PVE）などの介入を指します。 これらの介入は、肝臓の炎症を軽減し、腫瘍を縮小し、初期段階の微小病変を除去することを目的としており、それによって治癒切除率と全生存率を向上させます。

   しかし、HCCに対する術前補助療法を裏付ける研究は限られており、HCC治療におけるその役割は依然として不明である。 術前補助療法は、結腸直腸がんにおける切除率の向上や括約筋機能の維持など、さまざまながんにおいて予備的な有効性を示しており、早期の非小細胞肺がんや進行性悪性黒色腫において顕著な効果を実証し、切除可能な膵臓がんにおいても高い効果が期待できることを示しています。 -危険因子。 HCCに対する術前補助療法のこれまでの研究には、肝動脈化学療法、放射線療法、全身療法が含まれていました。

   免疫療法の出現と進行肝がんにおけるその有望な有効性により、術前補助療法としての免疫療法の研究が行われています。 研究では、切除可能な肝がんに対する免疫療法による術前補助療法により、重大な腫瘍壊死と完全な病理学的反応が達成されたことが示されています。 しかし、現在の臨床試験では最終的な結論に達しておらず、切除可能な HCC 患者における術前補助療法の役割については依然として議論の余地がある。 したがって、この研究は、より良い治療戦略を提供することを目的として、切除可能なCNLCステージIIa-IIb肝細胞癌（HCC）患者に対する術前補助療法として、経動脈化学塞栓療法（TACE）およびレンバチニブと組み合わせたティスレリズマブの有効性と安全性を評価することを目的としています。これらの患者の生存転帰を改善するために。

2. 研究の目的

   2.1 主な目的:

   - 術前補助療法として経動脈化学塞栓術（TACE）およびレンバチニブと併用したティスレリズマブで治療された切除可能なCNLCステージIIa-IIb肝細胞癌（HCC）患者の無再発生存期間（RFS）を評価する。

   2.2 二次的な目的:

   • 術前補助療法として Tislelizumab と TACE およびレンバチニブを併用して治療した切除可能な CNLC Stage IIa-IIb HCC 患者の客観的奏効率 (ORR) を評価する。
   • 術前補助療法として Tislelizumab と TACE およびレンバチニブを併用して治療した切除可能な CNLC Stage IIa-IIb HCC 患者の病理学的完全奏効 (pCR) 率を評価する。
   • 術前補助療法として Tislelizumab と TACE およびレンバチニブを併用して治療した切除可能な CNLC Stage IIa-IIb HCC 患者の主要病理学的反応 (MPR) 率を評価する。
   • 術前補助療法として Tislelizumab と TACE およびレンバチニブを併用して治療した切除可能な CNLC Stage IIa-IIb HCC 患者の R0 切除率を評価する。
   • 術前補助療法として Tislelizumab と TACE およびレンバチニブを併用して治療した切除可能な CNLC ステージ IIa ～ IIb の HCC 患者の全生存期間 (OS) を評価する。
   • 術前補助療法として Tislelizumab と TACE およびレンバチニブを併用して治療された切除可能な CNLC ステージ IIa ～ IIb HCC 患者の安全性 (NCI-CTCAE v5.0 による) を評価する。

3. 研究デザイン

   これは、切除可能なCNLCステージIIa-IIb肝細胞癌（HCC）患者約20名を対象に、術前補助療法として経動脈化学塞栓療法（TACE）とレンバチニブを組み合わせたティスレリズマブの有効性と安全性を調査することを目的とした単群前向き探索的臨床試験である。過去にいかなる治療も受けていない。 CNLC ステージ IIa の患者は、腫瘍縁が不明瞭、血管に近接している、または縁残存が疑わしい、のいずれかの基準を満たしている必要があります。 この研究の主要評価項目は無再発生存期間（RFS）であり、これは治療意図（ITT）集団評価に基づいて研究者によって評価されます。

   プロトコルに概要が記載されている必要な検査と手順が計画どおりに実施されるよう、あらゆる努力が払われます。 ただし、調査員の制御を超えた予期せぬ状況が発生し、必要な評価の実行が困難になる場合があります。 このような場合、調査員は参加者の安全と健康を確保するために必要なあらゆる措置を講じます。 必要な評価がプロトコルに指定されているように実行できない場合、研究者はその理由を文書化します。 また、予期せぬ事態が発生した場合は、速やかに研究チームに報告されます。

   3.1 審査期間

   研究者は、次の手順に従って参加者を登録します。

   3.1.1 研究関連の手順を実行する前に、参加者の署名とともにインフォームドコンセントを取得してください。

   3.1.2 適切な訓練を受けた主任研究者または指定された担当者は、参加/除外基準を検討して、参加者の適格性を正式に決定します。

   3.2 治療期間

   治療期間中、関連する身体検査、臨床検査、有害事象 (AE) および併用薬情報の収集が行われます。 医薬品の調剤、回収、在庫も記録されます。

   3.2.1 術前補助段階

   • ティスレリズマブ: 200 mg、各治療サイクルの初日に静脈内投与。 各サイクルは 3 週間続き、合計 2 回の治療サイクルになります。 初回注入（最初のサイクルの初日）は 60 分以内に完了する必要があります。 注入の忍容性が良好であれば、次の注入は 30 分以内に投与でき、その後さらに 2 時間の患者モニタリング期間が続きます。
   • レンバチニブ：1回あたり8mg（体重60kg未満の場合）または1回あたり12mg（体重60kg以上の場合）、手術の1週間前まで1日1回経口投与。 薬は食事の有無にかかわらず、毎日同じ決まった時間に服用する必要があります。 錠剤は丸ごと飲み込む必要があります。 あるいは、錠剤を（開けたり砕いたりせずに）グラスの中で大さじ1杯の水またはリンゴジュースと混合して懸濁液を形成することもできます。 飲み忘れて 12 時間以内に服用できない場合は、服用をスキップし、次の通常の予定時間に服用する必要があります。
   • TACE: TACE の 1 セッションは、最初のサイクル内の術前補助療法の初日に実行されます。 この研究では従来の TACE (cTACE) 技術が使用されます。

   3.2.2 手術段階

   術前補助療法の完了後、手術の可能性が治験責任医師によって評価されます。 術前補助療法後2～4週間以内に腫瘍切除のための手術が行われます。 研究者および病理学部門は術前補助療法の反応 (MPR および pCR) の評価を実施します。

   3.2.3 術後段階

   最終治療後、患者は治療の追跡調査および安全性監視期間に入ります。 病気の進行により治療を中止した患者は、生存のために追跡調査を継続する必要があります。 病気の進行以外の理由で治療を中止したり研究を中止した患者は、病気の進行、死亡、研究の完了、または耐えられない毒性が起こるまで、12週間ごとに腫瘍評価を受けます。 研究者は、患者、その家族、または地元の医師との電話面接を実施することにより、研究終了後に患者の生存期間（死亡日および死因）およびその他の抗腫瘍治療に関する情報を収集する場合があります。 各生存追跡調査の詳細は、元の医療記録に正確に記録される必要があります。 最後の治療後 90 日以内にすべての患者に対して安全性の追跡調査が必要です。

4. 有効性と安全性の評価

ITT 母集団には登録されたすべての患者が含まれ、有効性に関する主要な分析母集団として機能します。 安全性集団には治験薬を少なくとも 1 回投与されたすべての患者が含まれ、安全性分析に使用されます。

4.1 有効性評価

• 無再発生存期間（RFS）：治癒手術の初日から腫瘍の再発または何らかの原因による死亡までの期間。
• 客観的奏効率（ORR）：ネオアジュバント段階中にRECIST v1.1に従って研究者によって評価された完全奏効（CR）または部分奏効（PR）のうち最良の全奏効（BOR）を示した参加者の割合。
• 病理学的完全奏効率（pCR）：ネオアジュバント治療完了後、切除腫瘍内に腫瘍細胞が残存していない、研究者によって評価された患者の割合。
• Major Pathological Response Rate (MPR): ネオアジュバント治療終了後に研究者が評価した、切除腫瘍内の残存生存腫瘍細胞が 10% 以下の患者の割合。
• R0 切除率: 全手術患者のうち R0 切除を達成した患者の割合。
• 全生存期間（OS）：治療開始から何らかの原因で死亡するまでの期間。

4.2 安全性評価

安全性は、NCI-CTCAE v5.0 に従って等級付けされた、すべての有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE) の発生率と重症度を監視および記録することによって評価されます。 臨床検査結果 (血液学、臨床化学、尿分析など)、バイタルサイン、ECOG パフォーマンスステータス、身体検査も安全性の評価に使用されます。 記述統計は、安全集団のすべての安全データを分析するために使用されます。