Eine klinische Studie zu Tislelizumab in Kombination mit TACE und Lenvatinib bei der neoadjuvanten Behandlung von resektablem HCC

1. Hintergrund

   Primärer Leberkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen weltweit und liegt hinsichtlich der Inzidenz an sechster Stelle und hinsichtlich der krebsbedingten Mortalität an dritter Stelle. Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die vorherrschende Form des primären Leberkrebses und macht 85–90 % der Fälle aus. Zu den Behandlungsoptionen für HCC gehören Hepatektomie, Transplantation, lokale Ablationstherapie, transarterielle Chemoembolisation (TACE), Strahlentherapie und systemische Therapie. Hepatektomie ist derzeit die bevorzugte Behandlung für HCC, aber die Fünf-Jahres-Rezidivrate nach der Operation ist hoch und die Gesamtüberlebensrate bei HCC im Frühstadium relativ niedrig. Daher ist die Verbesserung der Prognose des HCC von größter Bedeutung.

   In den letzten Jahren wurden zunehmend chirurgische Behandlungen für HCC, einschließlich neoadjuvanter Therapie und adjuvanter Therapie, erforscht, um die R0-Resektionsrate zu erhöhen, Fernmetastasen zu reduzieren und das Risiko eines postoperativen Rezidivs zu senken. Unter neoadjuvanter Therapie bei HCC versteht man Interventionen wie präoperative Strahlentherapie, interventionelle Therapie, gezielte Therapie, Immuntherapie und Pfortaderembolisation (PVE), die Patienten mit resektablem HCC verabreicht werden, bei denen ein hohes Rezidivrisiko besteht. Diese Eingriffe zielen darauf ab, Leberentzündungen zu reduzieren, Tumore zu verkleinern und Mikroläsionen im Frühstadium zu beseitigen und so die kurative Resektionsrate und die Gesamtüberlebensrate zu verbessern.

   Es gibt jedoch nur begrenzte Forschungsergebnisse, die eine neoadjuvante Therapie bei HCC unterstützen, und ihre Rolle bei der HCC-Behandlung bleibt unklar. Die neoadjuvante Therapie hat vorläufige Wirksamkeit bei verschiedenen Krebsarten gezeigt, wie zum Beispiel bei der Erhöhung der Resektionsraten und dem Erhalt der Schließmuskelfunktion bei Darmkrebs. Sie zeigte signifikante Wirkungen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem malignen Melanom und zeigte sich vielversprechend bei resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit hohem Tumorwachstum -Risikofaktoren. Frühere Untersuchungen zur neoadjuvanten Therapie bei HCC umfassten Chemotherapie der Leberarterien, Strahlentherapie und systemische Therapie.

   Mit dem Aufkommen der Immuntherapie und ihrer vielversprechenden Wirksamkeit bei fortgeschrittenem Leberkrebs wurden Forschungen zur Immuntherapie als neoadjuvante Behandlung durchgeführt. Studien haben gezeigt, dass die neoadjuvante Behandlung mit Immuntherapie bei resektablem Leberkrebs zu einer signifikanten Tumornekrose und vollständigen pathologischen Reaktionen geführt hat. Aktuelle klinische Studien haben jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen, und die Rolle der neoadjuvanten Therapie bei Patienten mit resektablem HCC bleibt umstritten. Daher zielt diese Studie darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit transarterieller Chemoembolisation (TACE) und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie für Patienten mit resektablem CNLC-Hepatozellulärem Karzinom (HCC) im Stadium IIa-IIb zu bewerten, mit dem Ziel, eine bessere Behandlungsstrategie bereitzustellen um die Überlebensergebnisse dieser Patienten zu verbessern.

2. Lernziele

   2.1 Hauptziel:

   - Zur Bewertung des rezidivfreien Überlebens (RFS) von Patienten mit resektablem CNLC-Hepatozellulärem Karzinom (HCC) im Stadium IIa-IIb, die mit Tislelizumab in Kombination mit transarterieller Chemoembolisation (TACE) und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie behandelt wurden.

   2.2 Sekundäre Ziele:

   • Bewertung der objektiven Ansprechrate (ORR) von Patienten mit resektablem CNLC-HCC im Stadium IIa-IIb, die mit Tislelizumab in Kombination mit TACE und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie behandelt wurden.
   • Bewertung der pathologischen Komplettansprechrate (pCR) von Patienten mit resektablem CNLC-HCC im Stadium IIa-IIb, die mit Tislelizumab in Kombination mit TACE und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie behandelt wurden.
   • Um die Rate des großen pathologischen Ansprechens (MPR) von Patienten mit resektablem CNLC-HCC im Stadium IIa-IIb zu bewerten, die mit Tislelizumab in Kombination mit TACE und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie behandelt wurden.
   • Bewertung der R0-Resektionsraten von Patienten mit resektablem CNLC-HCC im Stadium IIa-IIb, die mit Tislelizumab in Kombination mit TACE und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie behandelt wurden.
   • Bewertung des Gesamtüberlebens (OS) von Patienten mit resektablem CNLC-HCC im Stadium IIa-IIb, die mit Tislelizumab in Kombination mit TACE und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie behandelt wurden.
   • Zur Beurteilung der Sicherheit (gemäß NCI-CTCAE v5.0) von Patienten mit resektablem CNLC-HCC im Stadium IIa-IIb, die mit Tislelizumab in Kombination mit TACE und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie behandelt wurden.

3. Studiendesign

   Hierbei handelt es sich um eine einarmige, prospektive, explorative klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tislelizumab in Kombination mit transarterieller Chemoembolisation (TACE) und Lenvatinib als neoadjuvante Therapie bei etwa 20 Patienten mit resektablem CNLC-Hepatozellulärem Karzinom (HCC) im Stadium IIa-IIb keine vorherige Behandlung erhalten haben. Patienten im CNLC-Stadium IIa müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: unklare Tumorränder, Nähe zu Blutgefäßen oder verdächtige Restränder. Der primäre Endpunkt dieser Studie ist das rezidivfreie Überleben (RFS), das von den Prüfärzten auf der Grundlage der Intention-to-Treat (ITT)-Populationsbewertung beurteilt wird.

   Es werden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass die im Protokoll beschriebenen erforderlichen Tests und Verfahren planmäßig durchgeführt werden. Es können jedoch unvorhergesehene Umstände eintreten, die außerhalb der Kontrolle der Ermittler liegen und die Durchführung der erforderlichen Beurteilungen erschweren. In solchen Fällen werden die Ermittler alle notwendigen Maßnahmen ergreifen, um die Sicherheit und das Wohlbefinden der Teilnehmer zu gewährleisten. Wenn eine erforderliche Beurteilung nicht wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden kann, dokumentieren die Ermittler die Gründe für dieses Ereignis. Darüber hinaus werden alle unerwarteten Situationen, die auftreten, umgehend dem Forschungsteam gemeldet.

   3.1 Screening-Zeitraum

   Die Ermittler werden die Teilnehmer gemäß den folgenden Schritten einschreiben:

   3.1.1 Holen Sie vor der Durchführung studienbezogener Verfahren eine Einverständniserklärung mit der Unterschrift des Teilnehmers ein.

   3.1.2 Der Hauptermittler oder benanntes Personal, das eine entsprechende Schulung absolviert hat, überprüft die Einschluss-/Ausschlusskriterien, um die Eignung der Teilnehmer offiziell zu bestimmen.

   3.2 Behandlungszeitraum

   Während des Behandlungszeitraums werden relevante körperliche Untersuchungen, Labortests und die Erfassung unerwünschter Ereignisse (UE) sowie Informationen zu Begleitmedikationen durchgeführt. Auch die Abgabe, Entnahme und der Bestand von Medikamenten werden erfasst.

   3.2.1 Neoadjuvantes Stadium

   • Tislelizumab: 200 mg, intravenös verabreicht am ersten Tag jedes Behandlungszyklus. Jeder Zyklus dauert 3 Wochen, mit insgesamt 2 Behandlungszyklen. Die erste Infusion (erster Tag des ersten Zyklus) sollte innerhalb von 60 Minuten abgeschlossen sein. Wenn die Infusion gut vertragen wird, können weitere Infusionen innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden, gefolgt von einer zusätzlichen 2-stündigen Patientenüberwachung.
   • Lenvatinib: 8 mg pro Dosis (bei einem Gewicht < 60 kg) oder 12 mg pro Dosis (bei einem Gewicht ≥ 60 kg), einmal täglich bis eine Woche vor der Operation oral eingenommen. Das Medikament sollte jeden Tag zur gleichen festen Zeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden. Alternativ kann die Tablette (ohne sie zu öffnen oder zu zerdrücken) mit einem Esslöffel Wasser oder Apfelsaft in einem Glas zu einer Suspension vermischt werden. Wenn eine Dosis vergessen wird und nicht innerhalb von 12 Stunden eingenommen werden kann, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt eingenommen werden.
   • TACE: Eine TACE-Sitzung wird am ersten Tag der neoadjuvanten Behandlung innerhalb des ersten Zyklus durchgeführt. In dieser Studie wird die konventionelle TACE-Technik (cTACE) verwendet.

   3.2.2 Chirurgisches Stadium

   Nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung wird die Durchführbarkeit einer Operation vom Prüfer beurteilt. Innerhalb von 2–4 Wochen nach der neoadjuvanten Behandlung wird eine Operation zur Tumorresektion durchgeführt. Der Prüfarzt und die Pathologieabteilung werden eine Beurteilung des Ansprechens auf die neoadjuvante Behandlung (MPR und pCR) durchführen.

   3.2.3 Postoperatives Stadium

   Nach der letzten Behandlung beginnt für die Patienten die Nachbeobachtungs- und Sicherheitsüberwachungsphase. Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Krankheitsprogression abbrechen, sollten im Hinblick auf ihr Überleben weiterhin nachbeobachtet werden. Patienten, die die Behandlung abbrechen oder die Studie aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Krankheit abbrechen, werden alle 12 Wochen einer Tumoruntersuchung unterzogen, bis es zum Fortschreiten der Krankheit, zum Tod, zum Abschluss der Studie oder zu einer unerträglichen Toxizität kommt. Der Prüfer kann nach Abschluss der Studie Informationen über das Überleben des Patienten (Todesdatum und Todesursache) und andere Antitumorbehandlungen sammeln, indem er Telefoninterviews mit dem Patienten, seinen Familienangehörigen oder örtlichen Ärzten durchführt. Die Einzelheiten jeder Überlebensnachuntersuchung sollten in den ursprünglichen Krankenakten genau aufgezeichnet werden. Für alle Patienten ist innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Behandlung eine Sicherheitsnachsorge erforderlich.

4. Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertung

Die ITT-Population umfasst alle eingeschlossenen Patienten und dient als primäre Analysepopulation für die Wirksamkeit. Die Sicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die mindestens eine Dosis der Prüfpräparate erhalten haben und für die Sicherheitsanalyse herangezogen werden.

4.1 Wirksamkeitsbewertung

• Rezidivfreies Überleben (RFS): Die Zeit vom ersten Tag der kurativen Operation bis zum Wiederauftreten des Tumors oder zum Tod aus irgendeinem Grund.
• Objektive Ansprechrate (ORR): Der Anteil der Teilnehmer mit der besten Gesamtansprechrate (BOR), vollständiger Ansprechrate (CR) oder teilweiser Ansprechrate (PR), bewertet vom Prüfarzt gemäß RECIST v1.1 während der neoadjuvanten Phase.
• Pathologische vollständige Ansprechrate (pCR): Der vom Prüfer beurteilte Anteil der Patienten, die nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung keine restlichen Tumorzellen im resezierten Tumor aufweisen.
• Major Pathological Response Rate (MPR): Der vom Prüfer beurteilte Anteil der Patienten mit ≤ 10 % verbleibenden lebensfähigen Tumorzellen im resezierten Tumor nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung.
• R0-Resektionsrate: Der Anteil der Patienten, die eine R0-Resektion erreichen, unter allen chirurgischen Patienten.
• Gesamtüberleben (OS): Die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Tod jeglicher Ursache.

4.2 Sicherheitsbewertung

Die Sicherheit wird durch Überwachung und Aufzeichnung aller unerwünschten Ereignisse (UE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) hinsichtlich ihrer Inzidenz und Schwere bewertet, bewertet nach NCI-CTCAE v5.0. Zur Beurteilung der Sicherheit werden auch Labortestergebnisse (z. B. Hämatologie, klinische Chemie, Urinanalyse), Vitalfunktionen, ECOG-Leistungsstatus und körperliche Untersuchungen herangezogen. Beschreibende Statistiken werden verwendet, um alle Sicherheitsdaten in der Sicherheitspopulation zu analysieren.